銀杏葉提取物治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的Meta分析*

吳志全 宋偉波 陳瑞鋼 賀澤威 宋子良 李 麗

1 佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154007； 2 邢臺(tái)醫(yī)專第二附屬醫(yī)院； 3 威縣洺州鎮(zhèn)衛(wèi)生院；4 威縣中醫(yī)院； 5 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院

腎病綜合征(NS)是小兒目前較為常見的1種慢性腎病，其臨床上主要顯示：蛋白尿和高血壓以及水腫與低蛋白血癥；其主要種類包括先天、原發(fā)及繼發(fā)三型。原發(fā)性腎病綜合征(Primary nephrotic syndrome,PNS)在臨床上發(fā)生率較其他類型高得多，達(dá)90%以上?，F(xiàn)在，小兒腎病綜合征的治療，主要以激素和免疫抑制劑的治療為主。研究發(fā)現(xiàn)，通過糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)治療的小兒病患多可取得相對(duì)不錯(cuò)的臨床療效，但10%～20%的患者將可能出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗情況，而激素敏感性NS患兒亦存在80%復(fù)發(fā)的可能性；在其中，大概存在有50%的復(fù)發(fā)概率，可進(jìn)展成為頻發(fā)性NS以及激素依賴性NS[1]。這些年來，關(guān)于腎病綜合征的治療，中成藥和中藥為其輔助藥物的療效，備受關(guān)注[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物(GBE)以銀杏內(nèi)酯以及黃酮酸苷為主，擁有使腎病綜合征反應(yīng)程度、抗氧化應(yīng)激以及蛋白尿減少等能力[2]，減少腎功能損害。本文通過對(duì)關(guān)于銀杏葉提取物輔助治療小兒腎病綜合征的研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集以及Meta分析，為臨床實(shí)踐提供更多的依據(jù)與更具安全性的指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過互聯(lián)網(wǎng)搜索知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)以及Pubmed和讀秀數(shù)據(jù)庫，收集激素輔之以銀杏葉提取物治療小兒腎病綜合征的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均從創(chuàng)庫起始時(shí)間至2019年4月。漢字檢索：腎病綜合征、銀杏葉提取物。英文檢索詞為：Ginkgo biloba extract or GBE，Nephrotic syndrome。同時(shí)查看所納入文章的參考文獻(xiàn)，以防漏檢等情況發(fā)生。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):納入meta分析的相關(guān)文獻(xiàn)需同時(shí)滿足下列條件：(1)納入研究的文獻(xiàn)，是互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中可搜索到的關(guān)于激素輔助銀杏葉提取物治療小兒腎病綜合征的國內(nèi)外研究。在其中，盲法抑或者是隨機(jī)分配方案隱藏不限。(2)小兒PNS的診斷全都以2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組所規(guī)定的小兒腎小球疾病的臨床分類以及診斷為標(biāo)準(zhǔn)。(3)病發(fā)始于1～14歲。(4)實(shí)驗(yàn)對(duì)象都是激素輔助以銀杏葉提取物。(5)納入文獻(xiàn)須含有效數(shù)據(jù)與必要評(píng)價(jià)。(6)同時(shí)存在對(duì)照組。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):參與該meta分析的文獻(xiàn)都是排除以下因素的研究：(1)巨細(xì)胞病毒感染等導(dǎo)致的各種繼發(fā)性NS及乙肝相關(guān)的腎炎和紫癜性腎炎等。(2)伴隨癌癥以及其他危重疾病。(3)先天性NS。(4)接受腎移植者。(5)研究中存在失訪率超過20%現(xiàn)象的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 先經(jīng)過2名培訓(xùn)合格的人員各自閱讀每篇文獻(xiàn)并給予質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用自制表格，提取研究所需數(shù)據(jù)，兩相核對(duì)；若采集原文數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)有不完整可能，盡可能聯(lián)系文獻(xiàn)作者并完善數(shù)據(jù)；如有爭(zhēng)議，則需要第三方專業(yè)人員幫助討論，以便最終決定是否納入相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)中所收集的內(nèi)容包括應(yīng)用于研究的原始數(shù)據(jù)、第一作者、文獻(xiàn)出刊的時(shí)間以及實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的人數(shù)、年齡同采取的措施等。

1.4 研究指標(biāo)及研究質(zhì)量評(píng)價(jià) (1)24h尿蛋白為首要研究指標(biāo)，至于其他相對(duì)次要的指標(biāo)包括：血清總膽固醇以及總緩解率和完全緩解率同血漿白蛋白等。(2)采取Jadad評(píng)分對(duì)所錄用的文獻(xiàn)使用必要的質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分內(nèi)容主要包括：盲法以及隨機(jī)化和研究對(duì)象的退出、失訪情況等，滿分共記5分，≥4分列為高質(zhì)量研究。(3)采用RevMan5.3軟件中Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，血清總膽固醇以及總緩解率和完全緩解率同血漿白蛋白與24h尿蛋白的發(fā)表偏倚，見圖1、2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RewMan5.3對(duì)血清總膽固醇以及總緩解率和完全緩解率同血漿白蛋白與24h尿蛋白等系列項(xiàng)目行meta分析。其中，關(guān)于二分類的變量則利用比值比(OR)同95%可信區(qū)間(CI)表示；連續(xù)性變量則利用均數(shù)差值(MD)以及95%CI表示。利用χ2檢驗(yàn)對(duì)所采納的必需數(shù)據(jù)行異質(zhì)性檢驗(yàn)與分析；異質(zhì)性可以被接受要求：P≥0.1,I2<50%，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；反之，則采用亞組分析，尋找異質(zhì)性產(chǎn)生原因，如果無法找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

圖1 Meta偏倚分析

圖2 Meta偏倚分析

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的選擇以及錄用文獻(xiàn)的特征 使用多個(gè)數(shù)據(jù)庫共篩選銀杏葉提取物研究的相關(guān)文獻(xiàn)72篇，再通過瀏覽標(biāo)題并閱讀摘要以及全文內(nèi)容，篩除并除去數(shù)據(jù)重復(fù)的部分文獻(xiàn)后，最終共錄用12篇符合采用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[3-14]，均是中文研究文獻(xiàn)，見表1。所采用的研究文獻(xiàn)皆是隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)。研究樣本共743人，試驗(yàn)組379人，對(duì)照組364人，見圖3。所有研究均不屬于高質(zhì)量研究。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：①血清白蛋白；②24h尿蛋白定量；③總膽固醇；④完全緩解；⑤總緩解率。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 完全緩解率和總緩解率：有6篇相關(guān)文獻(xiàn)研究了輔助銀杏葉提取物治療的RCT總緩解率以及完全緩解率。(1)總緩解率的異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.48,I2=0，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的異質(zhì)性，利用固定效應(yīng)模型以對(duì)所采用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并與分析，Meta分析可見，銀杏葉提取物輔助治療組治療效果比對(duì)照組高(OR=5.56,95%CI=3.42～9.03,P<0.000 01)，見圖4。(2)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的異質(zhì)性，利用固定效應(yīng)模型以對(duì)所采用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并與分析，Meta分析可見，銀杏葉輔助治療組治療效果比對(duì)照組高(OR=1.56,95% CI=1.11～2.20,P=0.010)，見圖5。

圖3 文獻(xiàn)選取流程圖

2.2.2 血漿白蛋白：有7篇文獻(xiàn)，研究了輔助銀杏葉提取物治療的RCT的血漿白蛋白的改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.000 001,I2=100%，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，對(duì)該項(xiàng)研究中的7篇文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析:通過逐一排除文獻(xiàn)中各種可能影響因素，以考察其異質(zhì)性的，最終仍無法取得異質(zhì)性來源的結(jié)果，且各個(gè)小組間無明顯方法學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性，對(duì)此，使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并與分析，Meta結(jié)果分析可見，銀杏葉提取物輔助治療組血漿白蛋白比對(duì)照組效果更佳(MD=52.36,95%CI=50.81～53.90,P<0.000 01)，見圖6。

2.2.3 24h尿蛋白：有7篇文獻(xiàn)，研究了輔助銀杏葉提取物治療的RCT的24h尿白蛋白變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01,I2= 98% ，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，對(duì)該項(xiàng)研究中的7篇文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析:最終仍無法取得異質(zhì)性來源的結(jié)果，且各個(gè)小組間無明確的方法學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性，對(duì)此，使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并與分析，Meta分析結(jié)果可見，銀杏葉提取物輔助治療組比對(duì)照組的24h尿蛋白低( MD=-84.53,95%CI=-123.83～-45.22,P<0.0001)，見圖7。

圖4 總緩解率Meta分析森林圖

圖5 完全緩解率Meta分析森林圖

圖6 血漿蛋白Meta分析森林圖

圖7 24h尿蛋白Meta分析森林圖

2.2.4 不良反應(yīng)：激素輔助銀杏葉提取物治療RCT的各個(gè)研究中，關(guān)于不良反應(yīng)于實(shí)驗(yàn)以及對(duì)照組的對(duì)比分析中，不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2=0%)，利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果可見：激素輔助銀杏葉提取物治療組存在惡心嘔吐等消化道癥狀，同對(duì)照組比較存在差異，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腎病綜合征在臨床方面，表現(xiàn)為大量蛋白尿。部分研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性蛋白尿是腎損傷進(jìn)一步發(fā)展的高危因素，與慢性腎衰竭發(fā)展速度存在密切關(guān)系。蛋白尿系腎小球固有細(xì)胞與腎小管間質(zhì)損害的因素之一，另其可反向增加腎小球基底膜通透性，致使蛋白尿進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。小兒腎病綜合征可伴隨高脂血癥情況，過多的脂質(zhì)沉積可使腎小球系膜細(xì)胞受刺激而導(dǎo)致其過度增殖，以致過多的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，引起腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化的發(fā)生，進(jìn)而腎損傷加重。由此可見，高脂血癥亦是小兒腎病綜合征進(jìn)一步發(fā)展的危險(xiǎn)因素。對(duì)此，減低蛋白尿并改善血脂程度是腎病綜合征治療的重要方法。銀杏葉提取物具備特殊的藥理作用，可以做到抗炎與清理氧自由基、拮抗血小板活化、減少細(xì)胞脂質(zhì)過氧化并改善血脂等，能夠降低患兒的血液載度，改善血液流變學(xué)讓紅細(xì)胞的聚集性得到降低。通過降低患兒血脂和拮抗血小板的活化因子，能夠阻止和預(yù)防血栓的形成，讓高脂血癥得到有效改善，是治療小兒腎病綜合征理想的輔助性藥物療。有研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類以及內(nèi)酯類化合物是銀杏葉提取物發(fā)揮作用的重要生理活性物質(zhì)，二者功能互補(bǔ)；其作用機(jī)制主要可能是通過減少腎小球上皮免疫復(fù)合物產(chǎn)生，保護(hù)腎小球基膜陰電荷屏障并且改善腎小球高濾過作用,使之炎癥細(xì)胞減少浸潤(rùn),從而做到增加臨床治療效果以及減少激素不良反應(yīng)。

本研究采納12篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)，共743例RNS患者，通過利用Meta分析，為激素輔之以銀杏葉提取物治療RNS的臨床效果提供了有效的醫(yī)學(xué)支持。結(jié)果顯示：激素輔助以銀杏葉提取物治療能明顯提高PNS患者的臨床效果：完全有效率、總有效率以及血清白蛋白較之無輔之以銀杏葉提取物的治療組高，24h尿蛋白改善明顯。在安全性方面，關(guān)于惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，輔助以銀杏葉提取物組的療效好且不良反應(yīng)少，是治療小兒腎病綜合征的理想輔物，值得更深一步研究與應(yīng)用。

本Meta分析研究存在以下不足：質(zhì)量評(píng)分量表Jadad顯示，據(jù)標(biāo)準(zhǔn)采納的文獻(xiàn)，其質(zhì)量相對(duì)較低，樣本數(shù)據(jù)較少且缺少盲法、分配隱藏以及失訪情況等的詳細(xì)介紹，對(duì)研究的可信度產(chǎn)生了一小部分的負(fù)面影響。另外，采納文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間相對(duì)不夠長(zhǎng)久，對(duì)激素輔助銀杏葉提取物治療小兒腎病綜合征的臨床效果及安全性可能出現(xiàn)偏倚。因此，尚需更多高質(zhì)量的研究，使之銀杏葉提取物輔助治療小兒腎病綜合征的臨床效果得到更進(jìn)一步的驗(yàn)證以及推廣。