他克莫司治療紫癜性腎炎的藥理機制及對免疫因子的影響

彭文紅，陳光權(quán)，陳 曦

(四川省眉山市中醫(yī)醫(yī)院 a藥劑科，b腎內(nèi)科，四川 眉山 620010)

紫癜性腎炎(HSPN)多發(fā)于兒童，是過敏性紫癜導(dǎo)致的腎小球腎炎[1]。資料顯示，若不能獲得及時有效治療，HSPN?？蛇M展為遷延性腎病，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致腎衰竭，危及患兒生命[2]。對于HSPN，既往常以免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，該療法盡管可改善HSPN患兒癥狀，但部分患兒病情仍可繼續(xù)進展，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。研究證明，免疫功能紊亂導(dǎo)致的免疫損傷是引發(fā)HSPN的重要因素，HSPN患兒多存在免疫功能紊亂[4]。故研究HSPN患兒機體免疫因子變化對于評價臨床療效具有重要價值。我院將他克莫司應(yīng)用于HSPN患兒的臨床治療，在評價其療效的同時探討他克莫司的藥理機制及對HSPN患兒免疫因子的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院2014年7月至2018年6月收治的HSPN患兒138例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《過敏紫癜性腎炎診斷及治療規(guī)范》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；存在明確過敏性紫癜史；病理分級為ISKDC III～IV級；依從性良好；監(jiān)護人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物敏感；既往HSPN病史；免疫性疾??；使用其他免疫抑制劑；其他腎臟疾??；活動性感染；14d內(nèi)使用本研究藥物；惡性疾??；其他重癥疾病；其他重要臟器功能異常。男82例(59.42%)，女56例(40.58%)；年齡14月至13.50歲[(7.38±0.85)歲]；病程10天至5月[(1.97±0.25)月]；病理分級：III級71例(51.45%)，IV級67例(48.55%)；臨床分型：蛋白尿、血尿型81例(58.70%)，急性腎炎綜合癥型35例(25.36%)，腎病綜合征型18例(13.04%)，急進型腎炎4例(2.90%)；累及部位：消化道63例(45.65%)，關(guān)節(jié)49例(35.51%)，消化道及關(guān)節(jié)26例(18.84%)。按照隨機數(shù)字表法分為他克莫司組與對照組各69例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

1.2 方法兩組均行甲強龍沖擊+潑尼松等常規(guī)治療。甲強龍靜脈滴注，0.25～0.5 g/d，連續(xù)3 d；潑尼松，口服，1.5 mg/(kg·d)，血尿、蛋白尿好轉(zhuǎn)后每4周減少1/3。他克莫司組行常規(guī)治療+他克莫司治療。他克莫司口服，初始劑量0.05～0.1 mg/(kg·d)，2次/天，3～7 d后控制藥物濃度于4～8 ng/ml，治療6個月。對照組行常規(guī)治療+嗎替麥考酚酯治療。嗎替麥考酚酯，口服，0.75～1.0 g/d，2次/天，治療6個月。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)觀察治療前后兩組血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿β2微球蛋白(β2 MG)、胱抑素C(CysC)、24 h尿微量白蛋白(24 hUmAlb)等腎功能指標(biāo)；血漿IgA、IgG、IgM等體液免疫指標(biāo)；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細(xì)胞免疫指標(biāo)；兩組不良反應(yīng)。分別以全自動生化分析儀、免疫散射速率比濁法、流式細(xì)胞儀檢測腎功能、體液免疫、細(xì)胞免疫等指標(biāo)。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《過敏紫癜性腎炎診斷及治療規(guī)范》[5]制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：尿蛋白定量水平<0.2 g/24 h，尿紅細(xì)胞及尿蛋白持續(xù)陰性，癥狀消失；明顯緩解：尿紅細(xì)胞及尿蛋白水平持續(xù)降低>1/2，癥狀基本消失；部分緩解：尿紅細(xì)胞及尿蛋白水平持續(xù)降低>1/4，癥狀好轉(zhuǎn)；無效：尿紅細(xì)胞、尿蛋白水平及癥狀無好轉(zhuǎn)及加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能指標(biāo)比較治療前，兩組Scr、BUN、β2 MG、CysC、24 hUmAlb水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組Scr、BUN、β2 MG、CysC、24 hUmAlb水平均低于治療前，且他克莫司組低于對照組(P< 0.05)。見表2。

2.2 兩組體液免疫指標(biāo)比較治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組IgA、IgM低于治療前，IgG高于治療前；他克莫司組IgA、IgM低于對照組，IgG高于對照組(P< 0.05)。見表3。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較

a與治療前比較，P< 0.05

表3 兩組體液免疫指標(biāo)比較 (g/L)

a與治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)比較治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組CD8+水平低于治療前，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平高于治療前，他克莫司組CD8+低于照組，CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.4 兩組臨床療效比較他克莫司組療效優(yōu)于對照組(U=-3.0319，P< 0.05)，總有效率也高于對照組(χ2=9.8143，P< 0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較他克莫司組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(χ2=6.7468，P< 0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

HSPN病因較為復(fù)雜，臨床多認(rèn)為其與感染、免疫機制紊亂、凝血機制異常等因素相關(guān)，而免疫機制紊亂是導(dǎo)致HSPN發(fā)生發(fā)展的重要因素[6]。CD4+、CD8+等T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的重要因子[7]。CD4+可通過結(jié)合非多肽類物質(zhì)清除炎性因子，抑制感染的發(fā)生及進展。CD4+可增加B細(xì)胞增殖能力，而B細(xì)胞是機體唯一能夠分泌抗體的細(xì)胞，可通過生成免疫球蛋白介導(dǎo)體液免疫。CD8+既具有殺傷功能，又具有清除靶細(xì)胞的作用。通常CD4+、CD8+相互平衡，共同維持免疫功能，若CD4+、CD8+水平降低，機體免疫功能則降低[8]。作為體液免疫的重要因子，IgA、IgG、IgM可特異性結(jié)合抗原，發(fā)揮免疫作用[9]。在HSPN早期，過敏原引發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)即可促進B細(xì)胞生成IgA，并沉積于腎臟等組織中，導(dǎo)致腎臟病理損傷，產(chǎn)生蛋白尿、血尿[10]。炎性反應(yīng)可提高毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致出血及水腫，致使IgG水平顯著降低[11]。IgM是感染時最早出現(xiàn)的抗體，在感染初期即可檢出，其水平異常升高可導(dǎo)致腎臟損傷，加重HSPN病情[12]。在本研究中，治療前兩組患兒IgA、IgM、CD8+水平均高于常規(guī)，IgG、CD4+、CD4+/CD8+均低于常規(guī)，提示機體免疫機制處于失衡狀態(tài)。

嗎替麥考酚酯可特異性抑制1MPDH活性，阻止合成DNA時免疫信號的正常傳遞，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖，具有較強的免疫抑制作用，對HSPN具有較好的療效[13]。但嗎替麥考酚酯常易引發(fā)嚴(yán)重的骨髓移植、頑固性腹瀉等不良作用，不適于HSPN尤其是小兒HSPN的臨床治療[14]。他克莫司為高度免疫抑制劑，可通過結(jié)合細(xì)胞性蛋白質(zhì)FKBP(FK506結(jié)合蛋白)特異性抑制鈣調(diào)磷酸酶，降低脫磷酸作用對部分核轉(zhuǎn)錄因子的影響，抑制核轉(zhuǎn)錄因子正常進入細(xì)胞核，阻斷T細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，抑制T細(xì)胞生成IL-2等炎性因子，避免激活T細(xì)胞[15]。他克莫司可抑制表達IL-2受體，抑制生成IFN-γ、IL-3等淋巴因子，發(fā)揮免疫抑制作用[16]。他克莫司可抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖，達到免疫抑制目的[17]。他克莫司還可經(jīng)抑制鈣調(diào)磷酸酶路徑促進表達抗凋亡蛋白和(或)抑制表達凋亡蛋白路徑，抑制足細(xì)胞過表達TRPC6路徑，提高其肌動蛋白骨架穩(wěn)定性等路徑保護足細(xì)胞，減少因腎小球損傷生成的蛋白尿，進而改善HSPN患兒預(yù)后[18]。此外，他克莫司吸收快，半衰期長，且主要經(jīng)肝臟代謝，并經(jīng)膽汁排出體外，故其起效快，作用持久，不良反應(yīng)少，較為適用于小兒HSPN的治療[19]。本研究治療后，他克莫司組腎功能、免疫指標(biāo)、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對照組，提示他克莫司治療HSPN較嗎替麥考酚酯更具優(yōu)勢。

總之，他克莫司治療HSPN患兒可糾正機體免疫失衡，改善腎功能，療效顯著，且較嗎替麥考酚酯更為安全，值得臨床推薦。