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    中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水的研究進(jìn)展

    2023-06-15 04:41:04胡青黃挺
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2023年14期
    關(guān)鍵詞:原發(fā)性肝癌腹水中醫(yī)藥

    胡青 黃挺

    [摘要]?腹水是中晚期原發(fā)性肝癌常見(jiàn)臨床癥狀之一,具有量大、反復(fù)、頑固的特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前臨床常用的腹腔穿刺引流、利尿等治療手段存在一定的局限性,不良反應(yīng)不容忽視。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水療效確切,有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水的病因病機(jī)、中醫(yī)證型、中藥治療及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞]?中醫(yī)藥;原發(fā)性肝癌;腹水

    [中圖分類號(hào)]?R259??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.029

    癌癥是全球范圍內(nèi)人群的主要死亡原因之一,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)原發(fā)性肝癌(primary?hepatic?carcinoma,PHC)的發(fā)病率位居惡性腫瘤前5位,病死率位居第2位,對(duì)我國(guó)居民的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。PHC發(fā)病較為隱匿,早期診斷率較低,大多數(shù)患者被確診時(shí)已為中晚期,失去了行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[2]。腹水是中晚期PHC常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一,伴有多種并發(fā)癥,極大降低了患者的生存質(zhì)量和生存期[3]?,F(xiàn)代臨床治療PHC腹水的方法包括腹腔穿刺引流、利尿、補(bǔ)充白蛋白、靶向治療、腹腔灌注化療等,療效局限且不良反應(yīng)較大[4]。研究表明,中醫(yī)藥在治療PHC腹水方面較有優(yōu)勢(shì),可提高治療效果,減輕患者痛苦,提高患者生存質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存期[5]。因此,應(yīng)用中醫(yī)藥治療PHC腹水越來(lái)越受到研究者的重視,本文對(duì)中醫(yī)藥治療PHC腹水的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1??PHC腹水的病因病機(jī)

    PHC腹水臨床表現(xiàn)為腹大脹滿,皮色蒼黃,腹壁脈絡(luò)顯露等,可歸為中醫(yī)學(xué)“臌脹”“蠱脹”“水蠱”“血臌”“蜘蛛蠱”等范疇。臌脹的病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜,歷代醫(yī)家對(duì)此論述繁多?!吨T病源候論·水蠱候》[6]認(rèn)為,本病病因與“水毒”有關(guān),并提到“經(jīng)絡(luò)痞澀,水氣停聚,在于腹內(nèi)”?!毒霸廊珪?shū)·氣分諸脹論治》[7]認(rèn)為,臌脹的形成與飲食、情志、勞欲等相關(guān),并提出“治脹當(dāng)辨虛實(shí)”。張仲景所著的《金匱要略》[8]中沒(méi)有“臌脹”病名,根據(jù)其主要癥狀,相當(dāng)于其所述的“肝水、脾水、腎水”,指出該病的發(fā)病機(jī)理與肝、脾、腎三臟功能障礙有關(guān)。

    近現(xiàn)代醫(yī)家基于前人對(duì)臌脹的認(rèn)識(shí),結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果,對(duì)臌脹的病因病機(jī)有了更深刻的認(rèn)知。有學(xué)者認(rèn)為,臌脹病因可分為內(nèi)因和外因,內(nèi)因多為情志所傷、勞欲過(guò)度、病后續(xù)發(fā)等,病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜,肝、脾、腎三臟虛損為本,氣滯、血瘀、水停為標(biāo)[9]。還有學(xué)者在氣滯、血瘀、水濕基礎(chǔ)上提出臌脹兼濕熱、瘀熱、肝風(fēng)之變,病位主要在肝脾,后期可累及腎、心、肺[10]。郝菲菲等[11]在論述徐國(guó)仟治療臌脹經(jīng)驗(yàn)時(shí)提到,酒食不節(jié)、蟲(chóng)毒感染、情志六淫皆可導(dǎo)致臌脹的發(fā)生,病變臟腑除肝脾腎之外與胃有一定關(guān)系。

    2??PHC腹水的中醫(yī)證型

    目前,國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)PHC腹水的中醫(yī)辨證分型眾說(shuō)紛紜,尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但也不外乎從肝、脾、腎入手,認(rèn)為致病因素主要為氣滯、血瘀、水濕?!吨嗅t(yī)惡性腹腔積液的診療指南(草案)》[12]將惡性腹水分為氣滯血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、寒凝濕阻型、脾腎陽(yáng)虛型、肝腎陰虛型5型。有學(xué)者認(rèn)為,PHC腹水因肝、脾、腎功能失調(diào),病久生邪,即風(fēng)、濕、痰、熱、瘀等,主張將PHC腹水分為血瘀水停、氣滯濕阻、水熱蘊(yùn)結(jié)、脾虛濕盛、陽(yáng)虛水泛、陰虛水停6型[13]。另有研究者認(rèn)為PHC腹水可分為從肺論治濕熱型、從絡(luò)論治淤毒型、從脾論治陽(yáng)虛型3型[14]。

    3??PHC腹水的中藥治療

    3.1??中藥內(nèi)治

    PHC腹水病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),常虛實(shí)夾雜。中藥內(nèi)治大多以扶正祛邪為治則,偏重攻補(bǔ)兼施。根據(jù)不同證型,主要治法有消癥逐水、疏肝理氣、健脾利水、溫補(bǔ)脾腎、溫陽(yáng)利水、養(yǎng)陰健脾等。①陰虛水停型:唐亞樂(lè)等[15]用保肝利水湯治療陰虛水停型PHC腹水,其中對(duì)照組采用常規(guī)利尿、保肝等對(duì)癥治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用保肝利水湯連服14d,結(jié)果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)均優(yōu)于對(duì)照組。②脾腎陽(yáng)虛型:褚亮等[16]使用實(shí)脾散治療PHC腹水,患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,兩組均予以西藥常規(guī)治療,治療組加用實(shí)脾散中藥內(nèi)服,結(jié)果顯示治療組總有效率為59.62%,對(duì)照組總有效率為29.41%,治療組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。③氣滯濕阻型:胡鑫等[17]運(yùn)用疏肝健脾逐水湯治療PHC腹水,患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組抽取腹水后腹腔內(nèi)注入化療藥物,治療組在此基礎(chǔ)上每日加服疏肝健脾逐水湯,連續(xù)8周,結(jié)果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等均優(yōu)于對(duì)照組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3.2??中藥外治

    PHC腹水患者多伴有消化道癥狀,如惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹等,對(duì)口服藥物存在一定的困難與排斥性。中藥外治法通過(guò)敷、貼、擦、涂、熏、蒸等,使藥物透過(guò)表皮屏障,迅速到達(dá)臟腑而起效。中醫(yī)認(rèn)為腹部循行多條重要經(jīng)絡(luò),疏通腹部經(jīng)絡(luò)可促進(jìn)血液循壞,提高機(jī)體免疫力,調(diào)節(jié)臟腑功能,因此中藥外治法多選在腹部。陳道磊[18]使用實(shí)脾消水散聯(lián)合撳針治療PHC腹水,患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組使用撳針治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用實(shí)脾消水散進(jìn)行穴位貼敷,結(jié)果顯示治療組的生命質(zhì)量評(píng)分、臨床常見(jiàn)癥狀評(píng)分、糖類抗原125水平、腹水療效及體質(zhì)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí),有研究者將PHC腹水患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,兩組均予西醫(yī)常規(guī)治療(限鈉鹽、利尿、輸注白蛋白),治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥制劑外敷于腹部,治療一段時(shí)間后,比較兩組患者的腹水深度、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量等,結(jié)果顯示治療組均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。

    4??中藥治療PHC腹水的作用機(jī)制

    4.1??抗腫瘤作用

    PHC是PHC腹水發(fā)生的病理基礎(chǔ),中藥治療PHC腹水與其抗腫瘤作用相關(guān)。大量研究表明,中藥抗PHC作用是通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和焦亡、減少腫瘤血管生成、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等而實(shí)現(xiàn)[21]。胡娜等[22]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿素能夠抑制PHC中HepG2細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡,從而達(dá)到抑制PHC的目的。楊瑩等[23]研究發(fā)現(xiàn),茯苓提取物茯苓多糖通過(guò)激活焦亡經(jīng)典信號(hào)通路NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like?receptor?thermal?protein?domain?associated?protein?3,NLRP3)/消化道皮膚素D/胱天蛋白酶(cysteinyl?aspartate?specific?proteinase,Caspase)-1,影響其表達(dá)水平,從而促進(jìn)PHC細(xì)胞焦亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),鴉膽子油可上調(diào)微RNA-29b基因的表達(dá)水平,影響p53、凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá),激活相關(guān)細(xì)胞凋亡通路,顯著誘導(dǎo)PHC細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[24]。馮鑫等[25]研究證實(shí),參芪抑瘤方中的79種有效成分可作用于PHC的多個(gè)靶點(diǎn),并通過(guò)以磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide?3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein?kinase?B,AKT)為代表的多條信號(hào)通路,促進(jìn)PHC細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞增殖和遷移,減少血管生成,達(dá)到治療PHC的目的。

    4.2??調(diào)節(jié)免疫作用

    PHC的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能密切相關(guān)。PHC通過(guò)激活機(jī)體免疫細(xì)胞而直接殺傷腫瘤細(xì)胞,或機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答被激活,患者的免疫功能增強(qiáng),抑制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展[26]。賈麗君等[27]探討參芪五味子顆粒對(duì)PHC荷瘤小鼠免疫功能的影響,結(jié)果表明參芪五味子顆??商岣咂⑴K中激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞比例,降低對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)具有抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例,促進(jìn)機(jī)體抗PHC免疫應(yīng)答。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗腫瘤細(xì)胞中起著十分重要的作用,Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞的效應(yīng)功能浸潤(rùn)至PHC荷瘤小鼠中,抑制PHC腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究表明,人參皂苷在一定程度上可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞功能、免疫器官指數(shù)、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,并通過(guò)增加CD4+含量、提高CD4+/CD8+比值來(lái)緩解免疫抑制,發(fā)揮調(diào)節(jié)抗PHC免疫應(yīng)答作用[29]。

    4.3??抗炎作用

    PHC微環(huán)境是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一,其特征之一為炎癥反應(yīng)。炎癥微環(huán)境有利于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成,招募的炎癥免疫細(xì)胞可輸送炎癥相關(guān)免疫因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,提高其播種存活率,使腫瘤細(xì)胞惡性進(jìn)展[30]。炎癥小體是一組由NLRP3、NLRC4、NLRP6等多種蛋白組成的蛋白質(zhì)復(fù)合體,是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié),炎癥小體與炎癥相關(guān)疾病如癌癥、糖尿病、肥胖癥等密切相關(guān)[31]。研究表明,NLRP3表達(dá)失調(diào)在PHC進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[32]。樂(lè)寧等[33]研究發(fā)現(xiàn),健脾益氣方可通過(guò)抑制Caspase-1表達(dá)水平,影響NLRP3活化及其相關(guān)炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而抑制PHC炎癥的加劇。核因子κB(nuclear?factor-κB,NF-κB)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal?transduction?and?activator?of?transcription?3,STAT3)同時(shí)參與炎癥及腫瘤的發(fā)生過(guò)程,兩者可能是調(diào)控腫瘤炎癥微環(huán)境的核心分子,并影響一系列炎癥細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等的表達(dá),維持腫瘤炎癥微環(huán)境[34-35],其中IL-6是關(guān)聯(lián)炎癥與腫瘤最為核心的炎癥細(xì)胞因子[36]。研究顯示,姜黃的主要活性成分姜黃素可通過(guò)調(diào)控跨膜受體蛋白Notch信號(hào)通路,下調(diào)TNF-α、IL-1β及IL-6的表達(dá)水平,發(fā)揮抗炎作用[37]。張晗等[38]研究發(fā)現(xiàn),珍珠梅黃酮納米??烧{(diào)節(jié)STAT3介導(dǎo)的AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian?target?of?rapamycin,mTOR)通路,抑制磷酸化AKT、磷酸化mTOR、IL-6、IL-8的表達(dá)水平,從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的PHC細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

    4.4??利尿作用

    臨床常使用利尿劑調(diào)節(jié)PHC腹水患者體內(nèi)的水液代謝,長(zhǎng)期使用可能引起體內(nèi)電解質(zhì)紊亂;相關(guān)研究表明,中藥也能發(fā)揮利尿劑作用,且不良反應(yīng)較小[39]。李玉婷等[40]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),芫花單煎液可有效抑制PHC腹水量,且配伍等量甘草時(shí)其抑制作用增強(qiáng),其作用機(jī)制可能為降低腎臟組織中水通道蛋白(aquaporin,AQP)2和腎加壓素V2受體蛋白表達(dá)水平,以減少水分的重吸收,促進(jìn)尿液分泌,達(dá)到利尿、抗PHC腹水效果。王彩霞等[41]研究商陸皂苷類成分祛腹水的藥效作用及其機(jī)制,結(jié)果顯示與模型組相比,商陸總皂苷組小鼠腹水量減少,尿量及糞便含水量增加,這可能與降低血清抗利尿激素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)激素腎素水平,抑制腎臟AQP1~AQP4、結(jié)腸AQP1、AQP3及PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn),大戟中提取的總二萜類化合物通過(guò)抑制蛋白激酶C活性,降低腎臟組織中AQP1~AQP4的表達(dá),促進(jìn)利尿,發(fā)揮抗癌性腹水作用。蔚林蘭等[43]觀察水律湯對(duì)PHC腹水小鼠尿中K+、Na+、Cl–離子濃度的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)水律湯組小鼠尿量明顯增加,尿中K+、Na+、Cl–離子濃度較空白組、模型組均升高,且對(duì)水律湯高劑量組小鼠腹腔注射NOS抑制劑后,尿中Na+、K+、Cl–的排出降低,提示其利尿機(jī)制可能與一氧化氮生成有關(guān)。

    5??小結(jié)

    中醫(yī)藥治療PHC腹水的療效和優(yōu)勢(shì)已經(jīng)逐漸獲得證實(shí)和認(rèn)可。首先,中醫(yī)藥治療可貫穿PHC的各個(gè)階段,具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),可減少化療引起的消化道反應(yīng)、骨髓抑制,改善放療、介入治療對(duì)肝功能的損傷,且不良反應(yīng)較小[44]。其次,中醫(yī)藥治療可有效緩解PHC腹水患者的腹水及臨床常見(jiàn)癥狀,改善患者體質(zhì),提高生存質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期。最后,中藥治療PHC腹水機(jī)制研究表明,中藥可實(shí)現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)、多層次治療?;谝陨蟽?yōu)勢(shì),越來(lái)越多的中藥單體及復(fù)方投入臨床應(yīng)用,治療效果顯著。中藥成分復(fù)雜,尤其是中藥復(fù)方,對(duì)抗PHC腹水的中藥有效成分及作用機(jī)制需要更多、更深層次、更全面的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究,為未來(lái)中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療PHC腹水,甚至是中西醫(yī)藥物有效成分融合治療提供新方向。

    [參考文獻(xiàn)][1] CAO?W,?CHEN?H?D,?YU?Y?W,?et?al.?Changing?profiles?of?cancer?burden?worldwide?and?in?China:?a?secondary?analysis?of?the?global?cancer?statistics?2020[J].?Chin?Med?J?(Engl),?2021,?134(7):?783–791.

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