健脾解毒湯結(jié)合射頻消融術(shù)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效研究

楊國(guó)強(qiáng)，閆 強(qiáng)

陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院(榆林 719000)

胃癌是世界范圍內(nèi)病死率第二的惡性腫瘤。我國(guó)每年胃癌新發(fā)病例為36.08/10萬(wàn)，病死率為35.02/10萬(wàn)[1]。肝臟是晚期胃癌最易轉(zhuǎn)移的器官之一，胃癌患者中約5%～29%會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，胃癌肝轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性腫瘤中占比達(dá)16%[2]?；熑允悄壳芭R床較為常用的延長(zhǎng)患者生存期的治療方法，但因患者耐受性低、毒副作用強(qiáng)等，大大降低了惡性腫瘤術(shù)后化療的臨床效果[3]。探索新的更為有效的術(shù)后治療方案對(duì)于改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。射頻消融術(shù)(Radiofrequency ablation，RFA)屬于微創(chuàng)性療法，在腫瘤治療中具有滅活徹底、可重復(fù)操作等優(yōu)勢(shì)，與其他方法聯(lián)合治療效果更佳[4-5]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究證實(shí)，中藥湯劑在預(yù)防和治療惡性腫瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移方面具有顯著效果[6-7]。本科室從2013年6月開(kāi)始采用健脾解毒湯聯(lián)合射頻消融術(shù)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，取得滿意的臨床效果。

資料與方法

1 一般資料 2013年6月至2016年12月在榆林市中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科接受診斷的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者41例患者作為研究對(duì)象。選擇完全隨機(jī)抽簽的方式對(duì)入選者進(jìn)行分組。對(duì)照組20例(27個(gè)病灶)中男13例，女7例；年齡33～64歲，平均(52.36±4.14)歲；病程3～8個(gè)月，平均(5.12±0.73)個(gè)月；病灶數(shù)目：1個(gè)者14例、2～3個(gè)者6例；病灶直徑：<3 cm者15例、3～6 cm者5例；原發(fā)病灶位置：胃竇17例、小彎2例、大彎1例；轉(zhuǎn)移位置：肝臟左葉10個(gè)、右葉17個(gè)。觀察組21例(29個(gè)病灶)中男15例，女6例；年齡35～62歲，平均(51.87±4.29)歲；病程3～8個(gè)月，平均(5.26±0.71)個(gè)月；病灶數(shù)目：1個(gè)者15例、2～3個(gè)者6例；病灶直徑：<3 cm者17例、3～6 cm者4例；原發(fā)病灶位置：胃竇15例、小彎4例、大彎2例；轉(zhuǎn)移位置：肝臟左葉14個(gè)、右葉15個(gè)。兩組上述性別、年齡、病程和病灶數(shù)目、位置、大小等資料分布間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；常規(guī)超聲和血管超聲造影等影像學(xué)檢發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移病灶；轉(zhuǎn)移病灶未累及鄰近臟器；病灶數(shù)目≤3個(gè)；最大直徑≤6cm；原發(fā)病灶經(jīng)手術(shù)切除；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；依從性良好，愿意配合治療；自愿參與此研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移病灶彌散多發(fā)；繼發(fā)嚴(yán)重感染；合并嚴(yán)重其它肝膽疾??；嚴(yán)重凝血功能障礙；過(guò)敏體質(zhì)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：?jiǎn)渭僐FA治療。術(shù)前麻醉師給予止痛泵泵入氟哌利多和芬太尼，取仰臥位。采用濕紗布對(duì)病變周?chē)M織進(jìn)行隔離保護(hù)，超聲引導(dǎo)下對(duì)肝實(shí)質(zhì)區(qū)腫瘤進(jìn)行穿刺，接通電源，射頻能量均勻擴(kuò)散至病灶組織中；多發(fā)病灶或直徑較大病灶的治療按照先深后淺的順序。治療結(jié)束后退針前預(yù)設(shè)溫度約80℃，以便形成針道的熱凝固，預(yù)防腫瘤細(xì)胞的針道轉(zhuǎn)移和出血。退針后，超聲復(fù)查病灶毀損面積，以確保肝轉(zhuǎn)移病灶是否原位滅活。

2.2 觀察組：采用健脾解毒湯聯(lián)合RFA治療。其中RFA治療方法流程同對(duì)照組。健脾解毒湯主方：生黃芪、薏苡仁、白花蛇舌草各30 g，蒲公英25g，黨參、半枝蓮各20 g，徐長(zhǎng)卿15 g，茯苓、炒白術(shù)各12 g，陳皮和木香各6 g(木香后下)。隨癥加減：納差加山楂、麥芽；口干舌燥加石斛、麥冬；腹脹加枳殼、砂仁；腹痛加白芍和延胡索；大便溏加蒼術(shù)；嘔吐加半夏和竹茹；便血加仙鶴草和地榆炭；血虛加雞藤血和當(dāng)歸。每劑加水煎煮兩次混合，分早晚溫服。1劑/d；堅(jiān)持服用30 d。兩組患者治療后均接受定期隨訪。

3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組隨訪治療后半年、1年、2年無(wú)瘤生存期；無(wú)瘤生存期即無(wú)疾病復(fù)發(fā)。②選擇生活質(zhì)量核心量表(EORTC QLQ-C30)相關(guān)條目評(píng)估兩組患者治療前和治療后(隨訪6個(gè)月時(shí))在軀體功能、社會(huì)功能、疼痛、惡心嘔吐和總體健康5個(gè)維度的生活質(zhì)量。該量表包括30個(gè)條目，其中條目29和30分為7個(gè)等級(jí)，分別記為1到7分；其它28條均分為4個(gè)等級(jí)，無(wú)至較多分別記為1到4分。軀體功能評(píng)分：條目1、2、3、4、5評(píng)分之和的平均值；社會(huì)功能評(píng)分：條目26和27評(píng)分之和的平均值；疼痛評(píng)分：條目9和19評(píng)分和的均值；惡性嘔吐評(píng)分：條目14和15評(píng)分之和的均值；總體健康評(píng)分：條目29和30評(píng)分之和的均值[8]。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者完成治療療程后接受療效評(píng)價(jià)。選擇三期增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)RFA治療效果：完全消融，三期CT隨訪顯示腫瘤病灶消融區(qū)未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化病灶；不完全消融：三期CT或MRI隨訪顯示腫瘤病灶消融區(qū)發(fā)現(xiàn)殘留；局部腫瘤區(qū)進(jìn)展，先前判定為完全消融的病灶區(qū)或鄰近區(qū)新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化病灶。中藥療效評(píng)價(jià)依據(jù)RECIST1.1推薦實(shí)體瘤評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，即完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4個(gè)等級(jí)?？傆行橥耆徑馀c部分緩解之和；疾病控制則為總有效與穩(wěn)定之和[9]。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較選擇卡方檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者近期療效比較 治療30 d 后，對(duì)照組20例肝轉(zhuǎn)移患者中5例病灶完全緩解、8例部分緩解、4例穩(wěn)定、3例進(jìn)展，臨床有效率65.00%(13/20)，臨床控制率為85.00%(17/20)；觀察組21例肝轉(zhuǎn)移患者中8例病灶完全緩解、11例部分緩解、1例穩(wěn)定、1例進(jìn)展，臨床有效率90.48%(19/21)，臨床控制率為95.24%(20/21)。兩組患者臨床有效率與臨床控制率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 兩組患者無(wú)瘤生存率比較 見(jiàn)表1。隨訪結(jié)果顯示，治療后半年內(nèi)兩組無(wú)瘤生存率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1年和兩年時(shí)，觀察組無(wú)瘤生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者無(wú)瘤生存率比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組患者在軀體功能、社會(huì)功能、疼痛、惡心嘔吐和總體健康評(píng)分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組軀體功能、社會(huì)功能、疼痛、惡心嘔吐4個(gè)維度評(píng)分均明顯下降，總體健康評(píng)分明顯提高(P<0.05)，且與對(duì)照組比，觀察組治療后軀體功能、社會(huì)功能、疼痛、惡心嘔吐4個(gè)維度評(píng)分下降更明顯，總體健康評(píng)分提高更明顯(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較(分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；組間治療后比較，#P<0.05

討 論

胃癌晚期多伴有多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移瘤。單純的全身化療不僅會(huì)引發(fā)各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在控制腫瘤生長(zhǎng)方面效果欠佳。姑息性手術(shù)仍是目前臨床用于治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的首選方法。但手術(shù)方法的選擇應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者個(gè)體化。

RFA是一種安全性和有效性均較高的肝臟腫瘤病灶消除方法，其在惡性腫瘤治療中的基本原理是：射頻電流促使癌變組織中的正負(fù)離子加速震蕩，通過(guò)離子間摩擦產(chǎn)生熱量，當(dāng)消融區(qū)溫度達(dá)到45℃～60℃時(shí)，可引發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡；當(dāng)消融區(qū)溫度達(dá)到60℃～110℃時(shí)，可破壞腫瘤細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，從而滅活腫瘤細(xì)胞[9-10]；同時(shí)消融區(qū)血管組織的凝固性壞死閉塞，可阻斷瘤體內(nèi)血液供應(yīng)，從而形成滅活反應(yīng)帶，阻斷腫瘤細(xì)胞的血液性轉(zhuǎn)移[11]；此外，RFA還可下調(diào)壞死組織周?chē)鷼埓婺[瘤組織新生血管形成進(jìn)程，進(jìn)而降低腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[12]。醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐證實(shí)，其在直徑<5 cm的病灶治療中可獲得與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?；同時(shí)在多發(fā)或復(fù)發(fā)性腫瘤治療中可選擇反復(fù)多次消融；治療過(guò)程中可有效避免常規(guī)切除中因觸摸或擠壓瘤體而引發(fā)的醫(yī)源性病灶轉(zhuǎn)移[13]。但該技術(shù)同樣存在不足之處，例如，RFA對(duì)于直徑過(guò)大的瘤體病灶無(wú)法達(dá)到全面覆蓋，導(dǎo)致治療后腫瘤復(fù)發(fā)率高；此外，消融術(shù)電極針穿刺準(zhǔn)確性受到穿刺設(shè)備、定位引導(dǎo)裝置和穿刺位置等多種因素影響，進(jìn)而影響消融效果。近年來(lái)，中醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用研究越來(lái)越深入。中醫(yī)在惡性腫瘤治療中具有改善臨床癥狀、毒副作用小、治療依從性好等優(yōu)勢(shì)。因此，本科室選擇健脾解毒湯輔助RFA治療胃癌肝轉(zhuǎn)移病癥。主方中的薏苡仁、生黃芪、茯苓、白術(shù)、黨參等具有健脾益氣、和中燥濕之功效；白花蛇舌草、蒲公英、半枝蓮和徐長(zhǎng)卿則為消積散結(jié)、清熱解毒之良藥。諸藥并用，共奏健脾益氣、消積解毒之藥效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，薏苡仁、黃芪多糖不僅能直接殺死腫瘤細(xì)胞，且可通過(guò)激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞而間接殺滅腫瘤細(xì)胞；此外，其提取物可抑制瘤體組織內(nèi)血管形成[14]；茯苓、白術(shù)等具有胃腸道T細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)作用；白花蛇舌草不僅能通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)超氧化物合成、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性等途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制瘤體內(nèi)血管生成。半枝蓮提取物可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，半枝蓮黃酮成分則具有雙向調(diào)節(jié)腫瘤免疫功能的作用[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床有效率、腫瘤控制率及半年無(wú)瘤生存率均略高于對(duì)照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能是樣本量太小所致。1年和兩年生存率明顯高于對(duì)照組，其觀察組術(shù)后半年軀體功能、社會(huì)功能、疼痛、惡心嘔吐和總體健康評(píng)價(jià)方面的生活質(zhì)量改善評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。研究結(jié)果提示健脾解毒湯輔助治療可有效延長(zhǎng)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中遠(yuǎn)期生存時(shí)間，提高存活患者生活質(zhì)量，該結(jié)果與中藥在其他消化道腫瘤輔助治療中應(yīng)用效果一致。

綜上所述，健脾解毒湯與RFA聯(lián)合使用可有效延長(zhǎng)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期生存期，改善患者生活質(zhì)量。