益氣活血利水貼敷臍治療肝硬化腹水療效及對(duì)患者生存質(zhì)量研究*

楊廣棟， 高志遠(yuǎn)，李衛(wèi)民，徐湘江，林佳靜，朱二苓

河北省滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(滄州 061001)

腹腔積液作為失代償期肝硬化最為常見的并發(fā)癥之一，是肝硬化由代償期發(fā)展為失代償期肝硬化的重要標(biāo)志，與中醫(yī)學(xué)“水臌”或“臌脹”臨床表現(xiàn)類似，通常以單純腹部脹滿膨大為主要臨床表現(xiàn)，以腹部如囊裹水為主要特征。我們?cè)诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癥療法的基礎(chǔ)上加用益氣活血利水貼敷臍治療該病，取得了較為理想的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 受試者為2016年1月至2018年6月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃肝病科就診的患者120例，其中住院患者111例，門診患者9例，男73例，女47例；年齡20～30歲3例，30～40歲21例，40～50歲45例，51～65歲51例，平均年齡48.58歲；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)23例，C級(jí)97例。西醫(yī)診斷為肝硬化失代償期并發(fā)腹水，其中乙肝后肝硬化98例，丙肝后肝硬化7例，酒精性肝硬化9例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例。借助SPSS 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，按1∶1原則，產(chǎn)生流水號(hào)為001～120所對(duì)應(yīng)的隨機(jī)號(hào)(即整體隨機(jī)編碼表)。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)不符合排除標(biāo)準(zhǔn)條件的患者，依據(jù)入組順序獲得隨機(jī)號(hào)，按隨機(jī)號(hào)所對(duì)應(yīng)的分組接受治療。兩組患者在年齡、性別、病程及肝硬化原因方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)修訂的2011年版《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》、由人民衛(wèi)生出版社出版的“十二五”國家級(jí)規(guī)劃普通高等教育教材《內(nèi)科學(xué)·消化系統(tǒng)疾病·肝硬化》中相關(guān)內(nèi)容擬定本研究標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年由中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[1]、2011年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化疾病專業(yè)委員會(huì)、2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見》[2]擬定本研究標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①腹大脹滿膨大，形似蛙腹，按之如囊裹水，早輕暮重，可伴有青筋暴露；②神疲困倦乏力，面色萎黃；脘腹痞脹，得熱則舒，食少便溏；③兩脅刺痛且痛處不移，脅下有積塊，面色晦暗，皮膚可見紅點(diǎn)赤縷；④舌淡紅胖大或有齒痕或舌下系脈迂曲或舌體局部可見瘀斑瘀點(diǎn)，苔薄白潤或白滑。次癥：①脘悶納呆，或食后作脹；或面色萎黃，食少便溏，困倦懶動(dòng)；②肢冷喜暖，下肢浮腫；③小便短少，或小便不利；④脈沉細(xì)無力或脈細(xì)澀。具備2項(xiàng)主癥加2項(xiàng)次癥，或1項(xiàng)主癥加3項(xiàng)次癥即可診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①同時(shí)符合肝硬化腹水西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于18周歲且小于65周歲；③具有較好依從性的住院或門診患者；④患者本人志愿參與本研究，并簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡在18周歲以下及65周歲以上的患者；②伴有重型肝炎或原發(fā)性肝癌的患者；③合并肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等嚴(yán)重的失代償期肝硬化并發(fā)癥患者；④合并有呼吸、心腦血管、泌尿、血液系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病的患者；⑤妊娠或哺乳期婦女，未經(jīng)良好控制的精神病患者；⑥正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)者；⑦對(duì)本研究所涉及的任何一種中藥或西藥成分過敏的患者；⑧中途退出或不愿意參加本研究或未按規(guī)定用藥導(dǎo)致無法判斷療效或資料不全而影響療效判斷者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用基礎(chǔ)治療，護(hù)肝降酶藥物選用還原型谷胱甘肽(國藥準(zhǔn)字 H20030002)1.2 g 靜脈注射，1次/d，聯(lián)合應(yīng)用異甘草酸鎂注射液(國藥準(zhǔn)字 H20051942)150 mg，靜脈注射，1次/d；利尿類藥物選用呋噻米片(國藥準(zhǔn)字 H31021074)40 mg，口服，1 d1次，聯(lián)合螺內(nèi)酯片(國藥準(zhǔn)字 H33020070)100 mg，口服，1d1次；當(dāng)白蛋白低于30 g/L時(shí)，予人血白蛋白(國藥準(zhǔn)字S10960083)10 g/次， 1次/d，靜脈注射，連續(xù)注射3 d復(fù)查若白蛋白低于30 g/L，繼續(xù)靜脈注射，若高于30 g/L，則停止注射白蛋白；乙肝后肝硬化，乙肝DNA陽性的患者給予以恩替卡韋分散片(國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg 口服， 1次/d抗病毒治療。

2.2 益氣活血利水貼敷臍治療組：基礎(chǔ)治療聯(lián)合益氣活血利水貼敷臍，1次/d，益氣活血利水貼由黃芪40 g,太子參、茯苓、白術(shù)、澤瀉各20 g,柴胡、枳殼、丹參、鱉甲、豬苓、車前草各15 g,莪術(shù)12 g等組成，上述藥物分別單獨(dú)用粉碎機(jī)研末，用180目過濾網(wǎng)過篩后，去除雜質(zhì)，混合均勻后置入密封袋，常溫下保存。用法：每次取藥物粉末3 g，用生姜汁調(diào)成膏狀，以6 cm×6 cm膏藥布制成敷貼，外敷神闕，保留6 h，1次/d，兩周為1療程，治療兩個(gè)療程后觀察臨床療效。

3 觀察指標(biāo)

3.1 臨床體征變化情況： 觀察并記錄患者腹脹緩解時(shí)間。

3.2 血液學(xué)指標(biāo)變化： 觀察并記錄兩組患者肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能等血液學(xué)指標(biāo)治療前后的變化情況。

3.3 生存質(zhì)量改善變化：記錄患者治療前后慢性肝病問卷(CLQD)調(diào)查表各維度積分及其變化。

3.4 不良反應(yīng)：觀察并記錄試驗(yàn)期間受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年版《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見》[2]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)來制定本研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：①臨床治愈：腹水完全消退，腹脹癥狀消失，B超復(fù)查無腹水或僅有少量腹水，四肢水腫完全消失，尿量大于1200 ml/d，體重及腹圍與腹水出現(xiàn)前水平相當(dāng)，并且上述癥狀能夠持續(xù)1個(gè)月以上；②顯效：腹水消退明顯，四肢水腫明顯減輕，B 超檢查腹水減少大于50%，每24 h尿量大于1000 ml，體重下降大于3 kg或腹圍減小幅度大于5 cm；③有效：腹水有所消退，四肢水腫減輕，B 超檢查腹水減少不足50%，每24 h平均尿量不足1000 ml，體質(zhì)量有所下降，但下降程度小于3 kg 或腹圍減小幅度大于3 cm但小于5 cm；④無效：腹水、腹圍、體重、腹脹癥狀均無改善或加重者。

中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]中的相關(guān)內(nèi)容制定本研究癥候評(píng)分表，對(duì)本研究需要評(píng)價(jià)的癥狀、體征制定分級(jí)表，表中各癥狀均劃分為無癥狀、輕度、中度、重度四個(gè)等級(jí)，分別用0～3分4個(gè)分值來計(jì)分。療效評(píng)價(jià)指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%；治愈：癥狀、體征消失或基本消失，療效評(píng)價(jià)指數(shù)≥90%；顯效：癥狀、體征改善明顯，療效評(píng)價(jià)指數(shù)≥70%，但<90%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效評(píng)價(jià)指數(shù)≥30%，但<70%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，療效評(píng)價(jià)指數(shù)≤30%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，則采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以[例(%)]進(jìn)行描述。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者總有效率比較 見表1。治療組患者總有效率86.7%，高于對(duì)照組總有效率68.3%，治療組患者在總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表2。治療前，兩組患者中醫(yī)癥候積分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療前后比較，兩組患者癥候積分均有較為明顯改善(P<0.05)；治療后，兩組患者組間比較，總積分治療組改善優(yōu)于對(duì)癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，在改善腹脹積分方面，差異更為明顯(P<0.01)，在乏力、肢體水腫、少尿癥狀積分方面也有較明顯改善(P<0.05)，而在納差積分改善方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

3 兩組患者腹脹緩解時(shí)間比較 治療組的腹脹緩解時(shí)間為(2.88±0.47)d,對(duì)照組的腹脹緩解時(shí)間為(4.66±0.55)d，兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組較對(duì)照組能更快速的緩解腹脹。

4 兩組患者治療前后血液學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后，ALT、AST、GLB、TBiL、Cl-組間比較基本相當(dāng)，ALB、K+、Na+治療組較對(duì)照組改善更明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。凝血功能指標(biāo)，如PT、APTT、INR組間比較基本相當(dāng)；血常規(guī)指標(biāo)，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療組改善較對(duì)照組明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，RBC、PLT、HGB等指標(biāo)治療后基本相當(dāng)。

5 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)價(jià)比較 見表3。治療前兩組患者各維度組間評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，治療組能夠明顯改善患者腹部癥狀、乏力、系統(tǒng)癥狀、活動(dòng)及焦慮積分，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在情感功能方面改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；對(duì)照組能夠明顯改善患者腹部癥狀、乏力、系統(tǒng)癥狀及活動(dòng)方面積分，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在改善情感功能與焦慮積分方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后組間比較，治療組在腹部癥狀、乏力及系統(tǒng)癥狀改善方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在焦慮、情感功能及活動(dòng)情況改善方面較對(duì)照組更明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后慢性肝病問卷(CLQD)調(diào)查表評(píng)分及其變化(分)

6 安全性比較 在治療過程中，治療組1例患者因治療兩天后臍部皮膚出現(xiàn)紅腫、瘙癢，予對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥未再出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組1例患者治療第3天時(shí)，因并發(fā)消化道出血而退出實(shí)驗(yàn)，予重新入組患者。

討 論

肝硬化患者出現(xiàn)大量腹腔積液，臨床以腹部脹滿膨大，狀如蛙腹，按之如囊裹水為主要表現(xiàn)，則可歸屬于中醫(yī)“臌脹”、“水臌”等疾病的范疇。

對(duì)于肝硬化腹水的形成[3]，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣屬陽，津?qū)訇?，氣足則水津四布，氣虛則滯，氣滯則津停，聚而為濕為水；又血與水關(guān)系密切，均化源于水谷精微，生理上同生互化，病理上互為因果，共同影響著疾病的發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為[4]，臍即神闕穴，又名“氣會(huì)”，屬任脈，為后天之氣舍，乃經(jīng)絡(luò)之總樞，經(jīng)氣之匯海，外可連全身十二經(jīng)，內(nèi)可通五臟六腑，在氣血運(yùn)行與臟腑功能調(diào)節(jié)中起十分重要的作用，《醫(yī)宗金鑒》謂神闕穴可"主治百病”。對(duì)于臌脹患者，敷臍療法[5]還可以解決中藥湯劑液體量較多，與臌脹患者限制液體攝入之間的矛盾，可同時(shí)通過刺激神闕穴與藥物直接透皮吸收雙重作用來加速患者疾病的康復(fù)，以達(dá)到改善患者生存質(zhì)量，避免疾病反復(fù)的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為[6-8]臍部皮膚皮下無脂肪組織，且表皮角質(zhì)層最薄，其皮膚可直接連接筋膜、腹膜，而且臍下具有豐富的周圍血管分支，淺部能夠與腹壁淺靜脈、胸腹壁靜脈相吻合，深部能夠連接腹壁上下靜脈，并且還有腹下動(dòng)脈分支通過臍部，這些臍部及其周圍結(jié)構(gòu)的生理特點(diǎn)能夠使藥物直接透過臍部皮膚迅速吸收而改善患者臨床癥狀；對(duì)于失代償期肝硬化患者[9-10]，患者門靜脈壓力增高，側(cè)枝循環(huán)形成，使臍靜脈通過腹壁淺靜脈由腹壁上或下靜脈與腔靜脈之間形成通道，該變化更有助于敷臍藥物快速進(jìn)入血液而發(fā)揮作用；另外有研究[11]還表明，利用藥物敷臍來刺激神闕穴，還能夠通過神經(jīng)體液的作用來調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、神經(jīng)以及免疫系統(tǒng)，來改善患者各器官及組織的功能活動(dòng)，促進(jìn)疾病康復(fù)。

臨床研究方面，雷氏認(rèn)為[12]通過刺激神闕穴可以達(dá)到療法具有扶正祛邪、健脾利水除濕、行氣活血等作用；高氏[13]在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用中藥穴位貼敷治療脾腎陽虛型肝硬化腹水患者，在改善患者中醫(yī)證候積分及臨床癥狀或體征方面較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)；貝氏[14]研究認(rèn)為加用藥物敷臍治療除能明顯改善肝硬化腹水患者的臨床癥狀外，在肝腎功能、門脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、肝纖維指標(biāo)方面也優(yōu)于對(duì)照組，而其長期隨訪結(jié)果表明，治療組在復(fù)發(fā)率方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)；黨氏[15]以中藥膏劑外敷聯(lián)合湯劑內(nèi)服治療肝硬化腹水，對(duì)于肝硬化并頑固性腹水或胸水患者，不僅能起到較好的通便及利尿的作用，而且能明顯改善患者肝功能，降低患者門脈壓力。

本研究以肝硬化腹水患者氣虛血瘀型為研究對(duì)象，針對(duì)患者久病多虛多瘀特點(diǎn)，結(jié)合我科多年治療肝硬化腹水的臨床經(jīng)驗(yàn)，自擬益氣活血利水方，方中黃芪益氣溫陽，太子參益氣健脾兼能顧護(hù)脾陰，二藥合用針對(duì)臌脹患者久病氣虛之本，益氣溫陽而無傷陰之弊，氣行則水行，元?dú)獬渥?，則推動(dòng)有力，水液代謝恢復(fù)正常，腹水自消；白術(shù)、茯苓健脾利水，脾主水液代謝，脾氣健運(yùn)，清升濁降，水道通利則臌脹自除；丹參、莪術(shù)、鱉甲秉仲景“血不利則為水”之意，活血化瘀；柴胡“去腸胃中結(jié)氣”，枳殼行氣除脹，二藥合用除心腹腸胃中水氣，緩解腹脹以治標(biāo)；澤瀉逐膀胱、三焦停水，利水通淋而補(bǔ)陰不足，豬苓主水腫脹滿、滿腹急痛，治小便不利，車前草利水道小便，除濕痹，兼能強(qiáng)陰益精，三藥合用通利水道，導(dǎo)濁陰由水道而出；元?dú)庾悖鍧岱?，絡(luò)脈暢，水精四布，五經(jīng)并行，津液代謝重歸正常，腹水自然消除，且不易反復(fù)。