雷珠單抗玻璃體腔按需注射治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫療效研究*

馬為梅，李春花，雷曉琴，周云云，曾 璐

西安市第四醫(yī)院(西安710004)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜血管性疾病中最常見的類型之一[1]，其中視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion，BRVO)占視網(wǎng)膜靜脈阻塞的80%[2]。BRVO繼發(fā)的黃斑水腫(Macular edema，ME)常導(dǎo)致患者嚴(yán)重的視力下降[1]。近年來玻璃體腔注藥術(shù)被用來治療BRVO-ME，常用的注射藥物有曲安奈德[3]、地塞米松緩釋劑、抗血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)等藥物。雷珠單抗是抗VEGF藥物中的一種，是人源化的重組抗VEGF單克隆抗體片段Fab段，可以結(jié)合VEGF-A的所有亞型。既往研究表明給予單次抗VEGF藥物玻璃體腔注射可以短暫提高BRVO-ME患者視力[4-5]，而且Campochiaro等[6]研究顯示雷珠單抗玻璃體腔重復(fù)注射可以提高BRVO-ME患者的最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)及降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(Central macular thickness，CMT)，雖然既往的研究報(bào)道了不同劑量的雷珠單抗玻璃體注射治療BRVO-ME的療效，但對(duì)BRVO沒有分型(缺血型還是非缺血型)，我們研究了缺血型及非缺血型BRVO患者在首次雷珠單抗玻璃體腔注射后再按需治療(1+RPN)方案的療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 收集2016年2月至2018年6月在西安市第四醫(yī)院經(jīng)眼底熒光素血管造影(FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確診的BRVO-ME患者80例(80眼)。研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得患者知情同意。根據(jù)FFA結(jié)果，將BRVO患者分為缺血型及非缺血型兩組，F(xiàn)FA顯示BRVO患者毛細(xì)血管無灌注區(qū)>5個(gè)視盤面積的為缺血型BRVO，毛細(xì)血管無灌注區(qū)<5個(gè)視盤面積的為非缺血型BRVO[7]，所有患者接受雷珠單抗玻璃體腔按需注射(1+RPN)治療。所有患者均為首次治療。80例患者男性36例，女性44例，平均年齡(60.13±7.91)歲。缺血型BRVO患者30例，男16例，女14例，平均年齡(59.42±4.43)歲；非缺血型BRVO患者50例，男20例，女30例，平均年齡(60.24±9.13)歲，兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：白內(nèi)障、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、玻璃體視網(wǎng)膜病變牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等及其他影響視力的疾病以及曾行玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素、抗VEGF藥物治療、視網(wǎng)膜激光光凝或玻璃體切割手術(shù)治療者。

2 研究方法 所有患眼玻璃體腔注射均在無菌手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)操作進(jìn)行。第一次注射后每月復(fù)診，根據(jù)復(fù)診情況決定是否重復(fù)治療。若視力下降ETDRS視力表≥5個(gè)字母或平均CMT增加>50 μm或持續(xù)存在視網(wǎng)膜下/間液則予以再次雷珠單抗(0.05 ml)玻璃體腔注射。所有患者在治療前及治療后每次隨訪時(shí)均行最佳矯正視力(BCVA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查。記錄兩組患者玻璃體腔注射次數(shù)，比較兩組患者治療前及治療后BCVA及CMT的變化。采用ETDRS視力表行BCVA檢查；采用日本拓普康公司非接觸眼壓計(jì)進(jìn)行眼壓測(cè)量；采用日本拓普康OCT-2000對(duì)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜進(jìn)行掃描并測(cè)量CMT，即中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離。每次隨訪由同一位醫(yī)師進(jìn)行3次測(cè)量，取平均值作為該次檢查的CMT值。

3 觀察指標(biāo) ①治療后6個(gè)月BCVA變化情況，治療后6個(gè)月，BCVA提高≥15個(gè)字母患者比例，BCVA下降≥15個(gè)字母患者比例；②CMT的變化情況，治療后6個(gè)月ME完全緩解、復(fù)發(fā)的比例；③兩組患者玻璃體腔注射次數(shù)及與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組患者最佳矯正視力(BCVA LogMAR)比較 見表1。①治療前80例(80眼)患者視力為(0.85±0.50) logMAR，治療后6個(gè)月，80例(80眼)患者的BCVA為(0.42±0.35) logMAR，在治療過程中，患者的視力取得了很大的提高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②治療前30例缺血型BRVO患者BCVA為(0.99±0.47)logMAR，治療后6個(gè)月為(0.43±0.41)logMAR，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前50例非缺血型BRVO患者BCVA為(0.81±0.53)logMAR，治療后6個(gè)月為(0.41±0.32)logMAR，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間在所有時(shí)間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③本研究中有30例(38%)的患者視力提高15個(gè)字母及以上，沒有視力下降15個(gè)字母及以上的患者。治療后6個(gè)月，缺血型BRVO患者中12例(40%)及非缺血型BRVO患者中18例(36%)視力提高15個(gè)字母及以上，兩組患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 兩組患者CMT比較 見表1。①治療前80例(80眼)患者的CMT為(625.62±172.40)μm，治療后6個(gè)月，CMT為(260.27±101.81)μm，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。②缺血型BRVO治療前CMT為(632.09±143.72)μm，治療后6個(gè)月下降至(262.17±104.54)μm；非缺血型BRVO治療前CMT為(621.42±190.10)μm，治療后6個(gè)月下降至(257.43±121.47)μm；與治療前相比，治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)CMT均有顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組間CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③在整個(gè)隨訪期間，80例患者中有64例(80%)ME復(fù)發(fā)，16例(20%)在一次玻璃體腔注射后ME完全緩解。ME第一次復(fù)發(fā)及玻璃體腔第一次注藥間隔為1.27 月，治療后1個(gè)月，36例(45%)患者M(jìn)E復(fù)發(fā)，治療后2個(gè)月20例(25%)患者M(jìn)E復(fù)發(fā)，治療后6個(gè)月，20例(25%)患者CMT>250 μm。缺血型BRVO 22例(73%)患者M(jìn)E完全緩解，非缺血型BRVO 38例(76%)患者M(jìn)E完全緩解，兩組之間ME完全緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 兩組注射次數(shù)比較 治療期間，患者的平均注射次數(shù)為(2.6±1.4)次，非缺血型BRVO平均注射次數(shù)為(2.3±1.2)次，缺血型BRVO患者的平均注射次數(shù)為(3.2±1.7)次，兩組患者注射次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非缺血型BRVO患者注射一次占32%(16/50)，缺血型BRVO患者只注射一次占0%(0/30)。 非缺血型BRVO患者注射2次占44%(22/50)，缺血型BRVO患者注射2次占47%(14/30)。未觀察到眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離或其他眼科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

表1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)BCVA、CMT比較

討 論

在這項(xiàng)回顧性研究中，我們觀察雷珠單抗玻璃體腔按需(1+PRN)注射治療缺血型及非缺血型BRVO-ME療效。1+PRN注射可促進(jìn)ME的緩解并提高患者的視力。在本研究中，38%的患者視力提高15個(gè)字母及以上。OCT檢查結(jié)果顯示患者的CMT明顯下降。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞時(shí)血-視網(wǎng)膜屏障受到嚴(yán)重?fù)p害，血管內(nèi)的液體和大分子物質(zhì)向外滲漏，液體積聚在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮外叢狀層，形成視網(wǎng)膜水腫，當(dāng)病變累及黃斑區(qū)時(shí)，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)的液體異常堆積，從而引起ME[8]。另外視網(wǎng)膜靜脈阻塞會(huì)形成毛細(xì)血管無灌注區(qū)，從而引起前列腺素、VEGF等一些內(nèi)源性細(xì)胞因子的釋放，這些內(nèi)源性細(xì)胞因子的濃度水平與視網(wǎng)膜血管的通透性和ME嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9]。多個(gè)臨床研究證實(shí)抗VEGF治療可對(duì)視網(wǎng)膜血管疾病導(dǎo)致的ME取得了良好的療效[10]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與對(duì)照組比較，雷珠單抗玻璃體腔注射可促進(jìn)CMT的下降及視力的提高。雖然雷珠單抗玻璃體腔注射對(duì)ME取得了良好的療效，但由于療效不能持久需反復(fù)行玻璃體腔注射。

在我們的研究中顯示，治療前患者的平均視力為(0.85±0.50)logMAR，第一次雷珠單抗玻璃體腔注射后患者視力明顯提高，在隨訪時(shí)間內(nèi)患者的視力持續(xù)提高，每次隨訪時(shí)患者視力與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后6個(gè)月，患者的平均視力為(0.42±0.35)logMAR。Rouvas等[11]曾報(bào)道患者的視力由治療前(0.74±0.28)logMAR提高至治療后的(0.48±0.30)logMAR，與我們的結(jié)果相似。Ahn等[12]曾報(bào)道，患者的視力由治療前(0.61±0.35)logMAR提高至治療后的(0.35±0.30)logMAR。雖然這兩項(xiàng)研究中，患者治療前的視力均較本研究中治療前有更低的logMAR值，但治療后6個(gè)月視力均同本研究相似。同其他研究不同的是，本研究中患者沒有使用激光治療。

既往的研究表明，1+PRN注射使用較少的注射次數(shù)與規(guī)律的注射可取得相似的臨床效果，我們的研究正是基于這個(gè)理論基礎(chǔ)。有2個(gè)研究使用與我們的研究相似的注射方案，注射藥物為貝伐單抗，6個(gè)月內(nèi)患者平均注射次數(shù)分別為2.3次和2.6次，同這些研究相比較，我們的研究中雷珠單抗的平均注射次數(shù)為2.6次，患者的視力的提高及CMT的降低程度相似。雖然Rouvas等[11]研究中使用OCT指導(dǎo)的雷珠單抗按需注射治療方案取得了更好的治療效果，但患者在9個(gè)月隨訪期內(nèi)平均注射次數(shù)為6次，但在我們的研究中，患者使用更少的注射次數(shù)取得相似的治療效果。

在我們的研究中，我們通過FFA將BRVO患者分為缺血型和非缺血型，隨訪結(jié)束時(shí)，兩組患者BCVA及CMT的變化相似。雖然缺血型BRVO較非缺血型BRVO注射次數(shù)更多，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，非缺血型BRVO與缺血型BEVO相比治療前視力有更低的logMAR值，曾有研究報(bào)道，BRVO治療后的視力與治療前的視力有相關(guān)性[6]，因此我們可以推測(cè)缺血型BRVO在雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射治療過程中取得了更大益處。

我們的研究也存在幾個(gè)不足之處：①本研究為一個(gè)中心的病例回顧性研究，缺乏對(duì)照組。②患者數(shù)量少，兩組患者之間數(shù)量差別大，這可能會(huì)降低統(tǒng)計(jì)學(xué)效率，因此需要多中心大樣本研究以驗(yàn)證雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射對(duì)缺血型及非缺血型BRVO的治療作用。③患者在首次就診時(shí)行FFA檢查，在隨后隨診過程中未再復(fù)查FFA以發(fā)現(xiàn)疾病的變化。④所有患者開始行抗VEGF治療時(shí)沒有考慮患者的病程。⑤雖然1+PRN治療可能會(huì)通過最少的花費(fèi)獲得更好的收益，但有可能會(huì)造成患者治療延誤，因此需要對(duì)患者嚴(yán)格隨訪。

總之，雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射對(duì)BRVO-ME安全有效，可使用較少的注射次數(shù)提高患者的BCVA并降低CMT，同時(shí)，對(duì)缺血型及非缺血型BRVO可使用相似的注射次數(shù)獲得相似的眼部解剖結(jié)構(gòu)及視功能改善。雖然有越來越多的證據(jù)表明雷珠單抗玻璃體腔1+PRN注射可有效治療BRVO-ME，但仍需要更多的研究來確定更優(yōu)的治療方案。