不同介入技術(shù)治療炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

郭春輝 張瑩 蘇衍舉 王曉瑞 蔡英博 邵明慧 金莉莉 林紅 紀(jì)濱英

氣管支氣管結(jié)核是指發(fā)生在氣管、支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病，治療不及時(shí)可導(dǎo)致支氣管病變進(jìn)展并發(fā)生氣道狹窄、阻塞及肺不張等[1-3]。依據(jù)支氣管鏡下觀察到的主要大體改變及組織病理學(xué)特征，其可分為Ⅰ型(炎癥浸潤型)、Ⅱ型(潰瘍壞死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狹窄型)、Ⅴ型(管壁軟化型)、Ⅵ型(淋巴結(jié)瘺型)[1]。近年來，國內(nèi)外采用冷凍消融聯(lián)合抗結(jié)核藥物經(jīng)支氣管鏡注藥或霧化藥物治療支氣管結(jié)核，取得較好的效果[4]。哈爾濱市胸科醫(yī)院對(duì)2015年11月至2017年6月期間收治的炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核患者，在常規(guī)抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上，采用支氣管鏡介入冷凍治療、支氣管鏡下注藥治療，以及冷凍和支氣管鏡下注藥聯(lián)合治療，研究不同介入技術(shù)治療炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核的臨床效果。

資料和方法

一、資料收集

1.研究對(duì)象：2015年11月至2017年6月哈爾濱市胸科醫(yī)院住院治療的180例初治、無耐藥，并經(jīng)纖維支氣管鏡檢查確診為炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核的患者。

2.分組情況：本研究采用前瞻性的方法，將哈爾濱市胸科醫(yī)院住院治療的炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，分別納入藥物灌注組、冷凍治療組、聯(lián)合治療組。每組達(dá)到60例患者即停止納入。三組均給予常規(guī)2H-R-Z-E/10H-R-E抗結(jié)核化療及每周一次的支氣管鏡下介入治療。藥物灌注組采用支氣管鏡下局部灌注異煙肼0.3 g進(jìn)行治療，冷凍治療組單純采用冷凍進(jìn)行治療，聯(lián)合治療組采用支氣管鏡下局部灌注異煙肼0.3 g聯(lián)合冷凍進(jìn)行治療。

3.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2012年版《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》[1]診斷為炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核，具體包括：支氣管鏡下直視可見氣管支氣管結(jié)核的典型病變，痰涂片、痰集菌抗酸桿菌檢測(cè)陽性，或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，支氣管刷片或支氣管沖洗液抗酸桿菌檢測(cè)陽性，經(jīng)支氣管鏡活檢組織提示結(jié)核性病理改變；②年齡介于18～65歲；③初治結(jié)核病患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情較重，不能耐受氣管鏡檢查者；②并發(fā)肝、腎、自身免疫系統(tǒng)疾病，存在內(nèi)分泌代謝、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患有精神病及惡性腫瘤，長期服用免疫抑制劑或HIV感染或AIDS者。

4.基本情況：180例患者中，男43例，女137例；年齡18～65歲，平均(33.39±11.04)歲。其中，痰菌陽性121例(包括支氣管鏡檢查前痰抗酸桿菌涂片陽性和首次支氣管鏡檢查刷片抗酸桿菌涂片陽性)，痰菌陰性59例。其中，藥物灌注組男14例，女46例，平均年齡(32.73±11.54)歲；冷凍治療組男13例，女47例，平均年齡(34.12±11.65)歲；聯(lián)合治療組男16例，女44例，平均年齡(33.13±11.49)歲。三組患者性別(χ2=0.43，P=0.807)和年齡(F=0.23，P=0.797)的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

5.倫理學(xué)情況：本研究方案經(jīng)哈爾濱市胸科醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批通過，編號(hào)為2015-01。本研究預(yù)先告知患者本次治療分為3種方法，具體采取的方法由分組決定；所有患者均自愿接受經(jīng)支氣管鏡藥物灌注和(或)冷凍介入治療，并簽署知情同意書。

二、治療方案

1.抗結(jié)核治療：均采用2H-R-Z-E/10H-R-E方案進(jìn)行抗結(jié)核治療。H：異煙肼(0.1 g/片)，3片/次，1次/d，頓服。R：利福平(0.15 g/粒)，體質(zhì)量<50 kg 者，3粒/次；體質(zhì)量≥50 kg者，4粒/次；均為1次/d，空腹頓服。Z：吡嗪酰胺(0.25 g/片)，6片/次，1次/d，頓服，如有不良反應(yīng)可分3次服用。E：乙胺丁醇(0.25 g/片)，3片/次，1次/d，頓服。

2.介入治療：180例患者每周經(jīng)支氣管鏡(包括纖維支氣管鏡和電子支氣管鏡，根據(jù)患者具體情況決定采用支氣管鏡的類型)介入治療。藥物灌注組經(jīng)支氣管鏡下每周行氣管內(nèi)病灶部位灌注異煙肼0.3 g進(jìn)行治療。冷凍治療組每周經(jīng)支氣管鏡行冷凍治療，采用德國ERBE公司生產(chǎn)的Erbokryo CA冷凍治療儀及軟性可彎曲冷凍探頭，行局部病灶30 s 反復(fù)3次的冷凍治療，冷凍氣源為99.99%的CO2。聯(lián)合治療組冷凍治療方法與冷凍治療組相同，術(shù)后局部灌注異煙肼0.3 g進(jìn)行治療。

三、研究方法

(一)觀察指標(biāo)

觀察介入治療后1、2、6個(gè)月三組患者臨床癥狀(咳嗽、咳痰)好轉(zhuǎn)情況、支氣管鏡下病灶吸收情況、肺部CT檢查顯示阻塞性肺炎吸收情況、痰菌陰轉(zhuǎn)情況。

(二)療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.臨床癥狀(咳嗽、咳痰)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)治愈：咳嗽、咳痰癥狀完全消失；(2)顯效：咳嗽、咳痰癥狀明顯改善；(3)有效：咳嗽、咳痰癥狀部分緩解；(4)無效：仍有頻繁咳嗽、咳痰癥狀，與入組時(shí)比較無明顯改善。好轉(zhuǎn)=治愈+顯效+有效。

2.支氣管鏡檢查病灶吸收療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)明顯吸收：干酪樣物質(zhì)清除范圍≥1/2原病灶，黏膜無充血水腫，支氣管管腔無明顯狹窄；(2)吸收：干酪樣物質(zhì)清除范圍<1/2原病灶，黏膜輕度充血水腫，支氣管管腔輕微狹窄；(3)不變：干酪樣物質(zhì)未清除，黏膜充血水腫，管腔狹窄程度與原病灶相比無變化；(4)惡化：干酪樣物質(zhì)范圍擴(kuò)大，黏膜充血水腫，管腔狹窄程度較原病灶加重。有效吸收=明顯吸收+吸收。

3.胸部影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)：(1)明顯吸收：胸部CT掃描顯示肺內(nèi)病灶范圍較治療前減少≥1/2，病灶最大層面較治療前吸收≥1/2；(2)吸收：胸部CT掃描顯示肺內(nèi)病灶范圍較治療前減少<1/2，病灶最大層面較治療前吸收<1/2；(3)不變：胸部CT掃描顯示肺內(nèi)病灶范圍及病灶大小均無明顯變化；(4)惡化：病變范圍增加，病灶擴(kuò)大或播散。有效吸收=明顯吸收+吸收。

在農(nóng)業(yè)發(fā)展中，農(nóng)業(yè)節(jié)水灌溉是很重要的一部分。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，節(jié)約用水成為了人們的共識(shí)。在節(jié)約用水中，農(nóng)業(yè)節(jié)水灌溉是非常重要的一部分，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，很多地區(qū)還在采用原始的灌溉方式，對(duì)于水資源造成了一定程度的浪費(fèi)。所以需要對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的灌溉方式進(jìn)行改變，采用先進(jìn)的節(jié)水灌溉技術(shù)，從而達(dá)到節(jié)約用水的效果，從而更好的促進(jìn)農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

4.痰涂片抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：療程結(jié)束時(shí)，連續(xù)3次查痰抗酸桿菌涂片均為陰性，同時(shí)纖維支氣管鏡刷片進(jìn)行抗酸桿菌涂片檢查結(jié)果為陰性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、支氣管鏡下治療次數(shù)

三組患者均為每周治療一次。其中，冷凍治療組和聯(lián)合治療組治療次數(shù)均為4(3，5)次，藥物灌注組治療次數(shù)為6(4，7)次。三組治療次數(shù)的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.62，P<0.01)。進(jìn)一步行兩兩比較，藥物灌注組治療次數(shù)均高于冷凍治療組和聯(lián)合治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.59，P<0.01；Z=-4.59，P<0.01)。

二、痰菌陰轉(zhuǎn)情況

治療1個(gè)月后，三組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.37，P=0.006)；兩兩比較顯示，冷凍治療組和聯(lián)合治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于藥物灌注組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.11，P=0.013；χ2=7.50，P=0.006)，而冷凍治療組和聯(lián)合治療組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.09，P=0.769)。治療2個(gè)月后，三組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.41，P=0.002)；冷凍治療組和聯(lián)合治療組患者痰菌均轉(zhuǎn)為陰性，痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于藥物灌注組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.32，P=0.012；χ2=6.32，P=0.012)。治療6個(gè)月后，三組患者痰菌全部轉(zhuǎn)為陰性。見表1。

三、病灶吸收情況

治療1個(gè)月后，三組患者病灶有效吸收率[藥物灌注組、冷凍治療組、聯(lián)合治療組分別為51.7%(31/60)、71.7%(43/60)和73.3%(44/60)]的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.73，P=0.021)；兩兩比較顯示，冷凍治療組和聯(lián)合治療組均高于藥物灌注組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.08，P=0.024；χ2=6.01，P=0.014)；而冷凍治療組和聯(lián)合治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.04，P=0.838)。治療2個(gè)月后, 三組患者病灶有效吸收率的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.12，P=0.017)；冷凍治療組和聯(lián)合治療組病灶有效吸收率均為96.7%(58/60)，均明顯高于藥物灌注組(85.0%，51/60)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.90，P=0.024；χ2=4.90，P=0.024)。治療6個(gè)月后，三組患者病灶均完全吸收。見表2。典型患者治療情況見圖1～3。

四、臨床癥狀好轉(zhuǎn)情況

治療1個(gè)月后，三組患者臨床癥狀(咳嗽、咳痰)好轉(zhuǎn)率[藥物灌注組、冷凍治療組、聯(lián)合治療組分別為66.7%(40/60)、95.0%(57/60)和96.7%(58/60)]的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.52，P<0.01)；

表1 三組患者不同治療時(shí)間段痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表2 三組患者不同治療時(shí)間支氣管鏡下病灶吸收情況 [例(構(gòu)成比，%)]

圖1～3 患者，女，44歲。診斷為炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核，涂陽培陽，納入冷凍治療組進(jìn)行治療。圖1為2016年8月12日第1次行冷凍治療時(shí)的支氣管鏡下表現(xiàn)，顯示管腔狹窄、黏膜充血、水腫、干酪樣物質(zhì)附著、粟粒樣結(jié)節(jié)；圖2為2016年8月18日第2次行冷凍治療時(shí)的支氣管鏡下表現(xiàn)，顯示水腫減輕，干酪樣物質(zhì)明顯減少，散在粟粒樣結(jié)節(jié)；圖3為2016年8月26日第3次復(fù)查時(shí)的支氣管鏡下表現(xiàn)，顯示僅散在少量粟粒樣結(jié)節(jié)

兩兩比較顯示，冷凍治療組和聯(lián)合治療組患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率均明顯高于藥物灌注組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.54，P<0.01；χ2=18.03，P<0.01)，而冷凍治療組和聯(lián)合治療組的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P=0.648)。治療2個(gè)月及6個(gè)月后，三組患者臨床癥狀均消失。見表3。

五、阻塞性肺炎吸收情況

六、不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者在手術(shù)中有刺激性咳嗽和呃逆，局部加用2%利多卡因1～2 ml后患者均可以耐受，不影響支氣管鏡下治療操作，未出現(xiàn)出血、穿孔等并發(fā)癥，術(shù)后無不適，也未發(fā)現(xiàn)氣道瘢痕形成和氣道軟化等現(xiàn)象。180例患者術(shù)中均能夠耐受，術(shù)后8例出現(xiàn)痰中帶血，其中藥物灌注組出現(xiàn)2例，冷凍治療組和聯(lián)合治療組各出現(xiàn)3例，經(jīng)止血等對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

討 論

結(jié)核病是世界范圍內(nèi)最主要的傳染病之一[5-6]，隨著支氣管鏡及CT掃描三維技術(shù)的廣泛開展，近年來氣管支氣管結(jié)核發(fā)現(xiàn)率呈上升趨勢(shì)，約10%～40%的肺結(jié)核患者伴發(fā)氣管支氣管結(jié)核[7-8]。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)：氣管支氣管結(jié)核患者在全身抗結(jié)核治療9個(gè)月后，只有53.6%的患者獲得改善，10.7%的患者進(jìn)展為支氣管狹窄，35.7%的患者無變化。這表明單純?nèi)砜菇Y(jié)核治療效果欠佳，需要積極的介入干預(yù)治療。有專家認(rèn)為Ⅰ～Ⅴ型是氣管支氣管結(jié)核逐漸進(jìn)展的過程。Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型支氣管結(jié)核可以采取經(jīng)支氣管鏡介入治療，病變是可逆的[10]。且支氣管鏡下表現(xiàn)以Ⅰ型為最多。

導(dǎo)致良性氣道狹窄最常見的原因是氣管支氣管結(jié)核[11]。目前，處理良性氣道狹窄常用的手段有高頻電、氬等離子凝固等熱消融技術(shù)[12-13]、球囊擴(kuò)張技術(shù)[14]和氣道支架置入技術(shù)等[15]，但上述手段對(duì)于炎癥明顯的氣道黏膜是一種刺激因素，使用不當(dāng)會(huì)加重氣道黏膜瘢痕增生[16-17]。氣道一旦形成瘢痕狹窄，對(duì)患者的生活質(zhì)量勢(shì)必造成嚴(yán)重后果[18-20]。而冷凍治療針對(duì)良性病變一個(gè)最大的優(yōu)勢(shì)是可以改善膠原的合成，使瘢痕性成纖維細(xì)胞向正常的成纖維細(xì)胞分化[21]，從而減輕瘢痕組織增生，且黏膜、肉芽組織中含水量較高，對(duì)冷凍治療特別敏感[22-23]。

氣管支氣管結(jié)核僅依靠單純?nèi)砜菇Y(jié)核藥物治療往往不能取得滿意的臨床療效，而早期支氣管鏡介入治療可提高治療效果，且能減少支氣管狹窄的發(fā)生。冷凍治療氣管支氣管結(jié)核雖然起效相對(duì)較慢，但是療效確切，且遠(yuǎn)期效果好[24-26]。本研究在立項(xiàng)之初，筆者也考慮到冷凍治療的費(fèi)用較藥物灌注治療的費(fèi)用高，有可能導(dǎo)致患者的治療費(fèi)用增加，我院將冷凍治療3次以上患者的介入治療費(fèi)用進(jìn)行了減免，3次以內(nèi)的由醫(yī)保支付，患者的實(shí)際醫(yī)療費(fèi)用并無過多的增加。Mu等[27]用冷凍聯(lián)合全身抗結(jié)核藥物治療顆粒型支氣管結(jié)核的有效率為100%，優(yōu)于全身抗結(jié)核治療的78.9%。而本研究的180例患者，在規(guī)律進(jìn)行全身抗結(jié)核藥物化療的基礎(chǔ)上給予不同的支氣管鏡介入治療方法。療程結(jié)束時(shí)，患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況、胸部CT檢查所顯示的阻塞性肺炎吸收情況、支氣管鏡下病灶吸收情況及咳嗽、咳痰癥狀改善情況等均取得較好的療效，本研究中冷凍治療組和聯(lián)合治療組支氣管鏡下病灶吸收率在1個(gè)月和2個(gè)月時(shí)即明顯好于藥物灌注組，且治療次數(shù)也低于藥物灌注組，冷凍治療組和聯(lián)合治療組在痰菌陰轉(zhuǎn)情況、支氣管鏡下病灶吸收情況、肺部CT檢查所顯示的阻塞性肺炎吸收情況及咳嗽、咳痰癥狀改善情況比較療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明冷凍治療和冷凍治療+藥物灌注聯(lián)合治療能較快地促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶的吸收，改善臨床癥狀和恢復(fù)支氣管的通暢?；颊吣褪苄砸埠?，無明顯不良反應(yīng)。

表3 三組患者不同治療時(shí)間臨床癥狀(咳嗽、咳痰)改善情況 [例(構(gòu)成比，%)]

表4 三組患者不同治療時(shí)間下CT檢查所顯示的阻塞性肺炎吸收情況 [例(構(gòu)成比，%)]

注入組患者中僅有部分患者出現(xiàn)阻塞性炎癥的表現(xiàn)

綜上所述，對(duì)于炎癥浸潤型氣管支氣管結(jié)核患者，在全身抗結(jié)核藥物化療的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合支氣管鏡介入冷凍治療，相對(duì)于單純?nèi)砜菇Y(jié)核化療加局部氣道內(nèi)灌注治療，可以快速、有效地減少支氣管結(jié)核局部病變，同時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率高，且支氣管鏡下介入冷凍療法操作方便、安全，不良反應(yīng)小，值得在臨床推廣應(yīng)用。