PET代謝參數(shù)在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后價值

莫奕文，李 璐，李沅樺，龍 文，張 旭，雷 丹，樊 衛(wèi)

1．華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中山大學(xué)腫瘤防治中心核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510060；

2．南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東 廣州 510515；

3．中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳）核醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518107

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）是一種與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）有關(guān)的具有高度侵襲性的少見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。在亞洲，NK/T細(xì)胞淋巴瘤占全部NHL的15%～20%，而其在歐洲和北美僅占5%～10%［1-2］。對于該疾病，從傳統(tǒng)的放療、化療甚至是保守治療到造血干細(xì)胞移植治療，每一種治療方式都有不同的療效和不良反應(yīng)［3］。Ⅰ/Ⅱ期ENKTL對放療敏感，因此對無不良預(yù)后因素的ⅠE期ENKTL建議行單純放射治療，伴有不良預(yù)后因素的ⅠE和ⅡE期患者建議行放療聯(lián)合化療的綜合治療；Ⅲ/Ⅳ期患者以化療為主，輔以放療［3-4］。由于缺乏國際多中心前瞻性隨機(jī)對照研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。近年來，治療方案雖有新的發(fā)展，但該疾病的預(yù)后仍然不佳，5年生存率為7%～49%，進(jìn)展期病變中位生存期不足1年［1，3］。

不良的預(yù)后因素包括年齡（＞60歲）、體力狀況評分（2～4）、分期（Ⅲ/Ⅳ）、結(jié)外受累區(qū)數(shù)目（＞1個）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高等5個因素，由這5個因素組成的國際預(yù)后指數(shù)（international prognosis index，IPI）是目前通用的預(yù)后指標(biāo)［5］，但由于ENKTL以結(jié)外原發(fā)為主，淋巴結(jié)受累較少，局限期較多，因此IPI預(yù)測價值有限［6］。有學(xué)者［7］發(fā)現(xiàn)，局部淋巴結(jié)侵犯、B癥狀、分期和LDH水平在多變量分析中是穩(wěn)固的預(yù)后因素，因此利用這4個因素設(shè)計了一個新的模型，即韓國預(yù)后模型（Korea prognostic index，KPI）。有研究［6］稱，該預(yù)后模型在鑒別高?；颊咧幸獌?yōu)于IPI。但KPI是在以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案中提出的，對于其在以非蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新的化療方案中能否有效地提示預(yù)后目前還存在爭議［8］。近年來，由于以非蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新型化療方案的出現(xiàn)，有學(xué)者基于患者年齡＞60歲、是否處于晚期、有無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否有結(jié)外侵犯這4個因素建立NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prognostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）模型，但是該預(yù)后模型是否有效還有待臨床驗(yàn)證。因此，若能找到更有效的評價預(yù)后或復(fù)發(fā)的指標(biāo)，從而對患者進(jìn)行更為積極的治療，將有助于改善療效和預(yù)后。

18F-FDG PET/CT顯像已被廣泛用于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和NHL的初始分期及療效監(jiān)測［9-11］。有研究［6，12-15］表明腫瘤病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與ENKTL患者的生存率存在密切聯(lián)系，但由于SUVmax只局限于腫瘤代謝最活躍的區(qū)域，不能代表腫瘤整體的代謝負(fù)荷。而FDG PET/CT的體積代謝參數(shù)［腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和總糖酵解率（total lesion glycolysis，TLG）］能夠反映腫瘤整體負(fù)荷。既往研究［12，15-21］證實(shí)MTV、TLG是衡量腫瘤侵襲性的有效指標(biāo)，并為多種惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子。因此，為了探索PET代謝參數(shù)是否能在ENKTL的預(yù)后中發(fā)揮有效的預(yù)測作用，筆者進(jìn)行了本次研究。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月—2015年10月于中山大學(xué)腫瘤防治中心確診并治療，且治療前行FDG PET/CT全身顯像的ENKTL患者。納入的所有對象通過免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)或EBV原位雜交分析等確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 其他類型的T細(xì)胞淋巴瘤或NK細(xì)胞淋巴瘤；② 行第一次PET/CT檢查前已行治療（包括化療、放療及手術(shù)治療）。采用上述的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入35例患者。記錄患者的年齡、性別、Ann Arbor分期、KPI評分、IPI評分、PINK評分、總生存期（overall survival，OS）和無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。OS定義為從疾病確診日期到患者死亡日期或者到隨訪日期，PFS定義為從疾病確診到疾病第一次進(jìn)展的日期或者到隨訪日期。疾病進(jìn)展定義為疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死于該疾病。

患者接受下列以門冬酰胺酶加非蒽環(huán)類化療為基礎(chǔ)的治療方案：IMED-Pasp（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+左旋門冬酰胺酶）、GDP-Pasp（鉑類+吉西他濱+左旋門冬酰胺酶）、P-Gemox（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）、AspaMetDex（左旋門冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）、沙利度胺+P-Gemox（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）、貝伐珠單抗+P-Gemox（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

患者檢查前需禁食6 h，注射前記錄末梢指尖血糖、身高及體質(zhì)量。血糖要求＜11.0 mmol/L（200 mg/dL）。靜脈注射18F-FDG 后安靜狀態(tài)下休息55～90 min，排空膀胱后進(jìn)行PET/CT顯像。PET/CT檢查采用德國Siemens公司Biograph mCT，64層。掃描范圍為顱頂至大腿中段，必要時加掃雙下肢。在PET掃描前，首先獲得低劑量的CT掃描參數(shù)進(jìn)行衰減校正，患者仰臥，平靜呼吸。螺旋CT掃描采用的有效管電流為180 mAs，管電壓為120 kVp，準(zhǔn)直器為32 mm×1.2 mm，球管單圈旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，層厚為5 mm。隨后進(jìn)行PET數(shù)據(jù)2D采集，2 min/床位。采用tureX plus飛行時間（ultraHD-PET）的三維重建算法進(jìn)行圖像重建，經(jīng)過2次迭代和21個子集，并進(jìn)行濾波，生成PET圖像，利用CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正。

1.3 圖像分析

所有圖像均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分別審閱。根據(jù)FDG PET/CT檢查的軸位、冠狀位及矢狀位圖像，在所有惡性病變周圍繪制一個半自動勾畫的感興趣體積（volume of interest，VOI），在3個方位的圖像上都畫出了橫截面圓，以確保包全整個病灶，再手動調(diào)整VOI邊界以排除靠近病灶的生理性攝取區(qū)域，每個VOI的邊界采用基于SUV的閾值等高線法進(jìn)行繪制。本研究選擇41% SUVmax作為閾值。如果病灶的41% SUVmax在2.5以下，則以SUV=2.5為閾值。記錄每個病灶的SUVmax、MTV。手動計算各個病灶MTV的總和為全身MTV（whole body MTV，WBMTV），TLG則是SUVmean與MTV的乘積，全身TLG（whole body TLG，WBTLG）為各個病灶TLG的總和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

本研究總共納入35例患者（男性23例，女性12例），年齡17～79歲，平均年齡（41.5±14.9）歲，中位隨訪時間為36 個月（隨訪1 ～4 2 個月）。其中處于Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期的有26例（74.3%），Ⅲ/Ⅳ期的有9例（25.7%）。KPI評分0～1分及≥2分分別有18例（51.4%）、17例（48.6%），IPI評分0～1分及≥2分分別有26例（74.3%）、9例（25.7%），PINK評分0～1分和2分者分別有25例（71.4%）、10例（28.6%）。截至分析之際，13例（37.1%）患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，13例（37.1%）患者死于該病。

無疾病進(jìn)展組與疾病進(jìn)展組的SUVmax、WBMTV及WBTLG的均值為：（16.1±9.8）vs （17.7±7.0）（P=0.322）、（27.1± 20.8） cm3vs （45.6±75.2） cm3（P=0.633）、（2 1 8.6±2 3 2.4） v s （3 0 9.3±3 1 5.7）（P=0.162），差值均無統(tǒng)計學(xué)意義。生存組與死亡組的SUVmax、WBMTV及WBTLG的均值分別為：（13.9±7.6） vs （21.4±8.9）（P=0.01）、（25.4±20.4） vs （48.5±74.5）（P=0.1 8 3）、（1 7 1.9±1 8 0.7） v s （388.2±332.9）（P=0.008），兩組SUVmax、WBTLG的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，WBMTV的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 生存分析

采用X-tile軟件分析得到SUVmax的臨界值為14.34，P=0.009 12，如圖1所示。同樣，WBMTV、WBTLG的臨界值分別為11.28 cm3（P=0.061 37）、303.79（P=0.006 52）。通過臨界值將PET參數(shù)分為高SUVmax組（17/35）與低SUVmax組（18/35）、高WBMTV組（29/35）與低WBMTV組（6/35）、高WBTLG組（8/35）與低WBTLG組（27/35）并繪制相應(yīng)的K-M生存曲線（圖2）。高SUVmax組預(yù)測的3年生存率為41.2%，低SUVmax組預(yù)測的3年生存率為83.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）；高WBTLG組預(yù)測的3年生存率為25.0%，低WBTLG組預(yù)測的3年生存率為74.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）；高WBMTV組（56.7%）與低WBMTV組（43.3%）的3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.095）。

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圖1 根據(jù)SUVmax與OS所繪制的X-tile圖

圖2 根據(jù)SUVmax（A、B）、WBMTV（C、D）、WBTLG（E、F）分別繪制的OS、PFS的Kaplan-Meier曲線

單因素分析預(yù)測OS和PFS的指標(biāo)包括臨床變量（年齡、性別、B癥狀、LDH水平、Ann Arbor分期、KPI評分、IPI評分、PINK評分）和PET參數(shù)（表1）。OS的陽性預(yù)測因子有B癥狀（HR：5.0，95% CI：1.1～22.5，P=0.038）、IPI（HR：0.2，95% CI：0.1～0.7，P=0.014）、KPI（HR：4.7，95% CI：1.3～17.2，P=0.019）、SUVmax（HR：4.9，95% CI：1.3～17.9，P=0.016）、WBTLG（HR：4.2，95% CI：1.4～12.7，P=0.012）。PFS無陽性預(yù)測因子。

表1 影響OS、PFS的單因素與多因素Cox回歸分析

多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型顯示（表1），WBTLG、IPI是OS的獨(dú)立影響因素［（HR：0.308，95% CI：0.100～0.952，P=0.041） vs（HR：3.658，95% CI：1.095～12.225，P=0.035）］，而SUVmax、WBMTV、KPI及分期均不是OS的獨(dú)立影響因素（P均＞0.05）。本研究所納入的SUVmax、WBMTV、WBTLG、KPI、IPI及分期均不是PFS的獨(dú)立影響因素（P均＞0.05）。

3 討 論

本研究回顧性分析了35例ENKTL患者，探討了18F-FDG PET/CT的SUVmax、WBMTV、WBTLG的預(yù)測預(yù)后價值。單因素分析結(jié)果表明治療前高SUVmax、高WBTLG是初診ENKTL患者OS的預(yù)后不良因素，但多因素分析表明WBTLG是唯一的獨(dú)立預(yù)后因子。在臨床變量中，IPI評分是唯一的獨(dú)立預(yù)后因子，其預(yù)測預(yù)后作用優(yōu)于所納入的其他臨床變量包括年齡、B癥狀、血清LDH、Ann Arbor分期和KPI評分。

18F-FDG PET/CT越來越多地被用于預(yù)測惡性腫瘤的預(yù)后和治療反應(yīng)。研究表明WBMTV和WBTLG可能是評估兒童淋巴瘤治療反應(yīng)的有用的定量參數(shù)［22］，但PET參數(shù)在ENKTL預(yù)后價值的作用方面研究尚少。Liang等［13］和Suh等［15］分別進(jìn)行了回顧性研究，以SUVmax為評估參數(shù)，探討其與ENKTL預(yù)后的相關(guān)性。這兩項(xiàng)研究得出了一致的結(jié)論，即SUVmax為OS的獨(dú)立預(yù)后因素。但SUVmax代表的只是腫瘤中FDG攝取的最高值，并不能反映完整腫瘤的代謝負(fù)荷。而MTV測量的是FDG高攝取的體積，根據(jù)每個病變周圍感興趣區(qū)域描繪出來的三維圖形（通過計算機(jī)軟件自動劃分區(qū)域，輔以手動調(diào)節(jié)），是指整個腫瘤的代謝體積，代表著病灶的代謝活性以及FDG的代謝分布。TLG是以腫瘤代謝為基礎(chǔ)，考慮到每個病變部位的FDG攝取濃度，從而準(zhǔn)確地反映病灶中葡萄糖的負(fù)荷情況。因此，相較于SUVmax而言，MTV、TLG更能反映腫瘤組織的代謝負(fù)荷，并提供更好的預(yù)測預(yù)后價值。Pak等［14］進(jìn)行的多中心回顧性研究納入了36例初診的ENKTL患者，分析PET體積代謝參數(shù)在ENKTL中預(yù)測PFS和OS的作用，得到高TLG是PFS的唯一預(yù)測指標(biāo)，SUVmax、SUVmean是OS的預(yù)測指標(biāo)。雖然該研究與本研究均得到PET參數(shù)與ENKTL的預(yù)后有相關(guān)性，但結(jié)果并不完全一致，單因素分析中，本研究得到高SUVmax（＞14.34）組和高TLG（＞303.79）組的總體生存率比低SUVmax（≤14.34）組和低TLG（≤303.79）組差，但在校正一些臨床變量（包括年齡、性別、B癥狀、血清LDH、Ann Arbor分期、KPI評分、IPI評分、PINK評分）后，只有TLG是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。SUVmax雖沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但SUVmax的P值接近0.05，如果增大樣本量或者延長隨訪時間，SUVmax的獨(dú)立預(yù)后作用有可能會顯現(xiàn)出來。該研究與本研究在SUVmax對ENKTL的預(yù)后價值方面得到的結(jié)果相似，即SUVmax為OS的預(yù)測指標(biāo)，但體積代謝參數(shù)的預(yù)后價值并不一致，筆者認(rèn)為這可能與該研究的體積代謝參數(shù)未納入全身所有病灶，只關(guān)注了原發(fā)病灶，本研究的體積代謝參數(shù)是所有病灶包括原發(fā)病灶以及原發(fā)病灶外淋巴結(jié)或臟器浸潤的總和，真正代表了全身的腫瘤代謝負(fù)荷。

在全身腫瘤代謝負(fù)荷相關(guān)的研究中，Kim等［12］分析了20例ENKTL患者的PET代謝參數(shù)和臨床變量的預(yù)后價值，得到WBMTV是OS和PFS最佳的獨(dú)立預(yù)后因素，且SUVmax、WBTLG對PFS有預(yù)測價值，這與本研究結(jié)果存在不一致。推斷原因可能為該研究與本研究計算體積代謝參數(shù)時SUV采用的閾值不同，該研究采用的閾值是3.0，本研究采用的閾值是41%SUVmax。MTV與TLG是基于SUVmax或SULmax的百分比為閾值時等高線所描繪的三維VOI，當(dāng)采用41%SUVmax為閾值的等高線描繪出來的VOI最接近腫瘤的實(shí)際體積［10］，代表著實(shí)際的腫瘤代謝活性和負(fù)荷，提示患者預(yù)后。

ENKTL的侵襲性強(qiáng)，少數(shù)患者治療反應(yīng)好，但多數(shù)患者即使給予較強(qiáng)烈的治療也效果不佳，預(yù)后較差。并且由于ENKTL發(fā)病率低，治療方案存在爭議，目前對于該疾病預(yù)后因素的探討不多，仍然缺乏有效的預(yù)后評價體系。IPI是最重要的預(yù)后因素［5］，但由于該疾病以結(jié)外原發(fā)為主，初診時較多處于局限期，對本病的預(yù)后判斷有一定的局限性［5］。新的預(yù)后模型雖比KPI更具有預(yù)后意義，但主要對以蒽環(huán)類藥物為主的方案具有預(yù)后價值，對于以非蒽環(huán)類藥物為主的治療方案，其預(yù)后作用仍存在爭議［5］。本研究證實(shí)TLG為ENKTL的獨(dú)立預(yù)后因素，TLG作為反映腫瘤整體代謝負(fù)荷的指標(biāo)，不受治療方案的影響，可能作為ENKTL預(yù)后評價體系的補(bǔ)充，為個體化治療方案的選擇提供新的思路。

本研究在多因素分析中校正一些臨床變量的影響，包括年齡、性別、LDH水平、B癥狀、Ann Arbor分期、KPI評分、IPI評分、PINK評分。結(jié)果顯示，治療前高SUVmax、高WBTLG是ENKTL總體生存率的預(yù)后不良因素，但只有WBTLG為獨(dú)立預(yù)后因素。而WBMTV未顯示預(yù)測預(yù)后作用，對于此結(jié)果，筆者認(rèn)為需更大樣本量的研究證實(shí)。臨床變量中，IPI評分的預(yù)后價值優(yōu)于KPI評分及PINK評分，而本研究納入的絕大部分患者的治療方案為非蒽環(huán)類藥物，因此這也間接提示在接受非蒽環(huán)類治療方案中，KPI評分發(fā)揮的預(yù)后預(yù)測價值有限。本研究也存在著不足之處，首先，盡管ENKTL在亞洲的發(fā)病率明顯高于歐美等國家，但總體而言，ENKTL是少見的NHL類型，跟既往的研究一樣，本研究納入的患者數(shù)也不足。其次，本研究作為1項(xiàng)單中心回顧性研究，結(jié)果可能會受到選擇性偏倚的影響。最后，有研究稱EB病毒含量、原發(fā)腫瘤侵犯等也與該病的預(yù)后密切相關(guān)［16，23］，在以后的研究中，可將EB病毒水平納入研究，以期建立更有效全面的預(yù)后模型。

治療前高SUVmax、高WBTLG是初診ENKTL患者OS的預(yù)后不良因素，WBTLG、IPI評分是OS的獨(dú)立預(yù)后因子，因此在臨床工作中如能建立WBTLG與IPI評分相結(jié)合的預(yù)后模型，識別出IPI評分低、但TLG提示預(yù)后不良的患者，進(jìn)行更為積極的治療，就可望改善預(yù)后。