S-1單藥治療與S-1聯(lián)合治療吉西他濱難治性晚期胰腺癌療效及安全性的Meta分析

王新慧，李祥春，周保林，王雅琳，鐘升，王中峰，劉戰(zhàn)濤，劉子玲#

吉林大學(xué)第一醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，3神經(jīng)腫瘤外科，4肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021

2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州 450052

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）預(yù)后較差，是病死率很高的消化道腫瘤之一[1]，患者5年生存率小于5%[2]。盡管內(nèi)鏡超聲檢查和磁共振成像等影像學(xué)檢查取得了很大進(jìn)展[3]，但約80%的新發(fā)病例是基于轉(zhuǎn)移或局部侵襲而被診斷，被稱為“晚期PC”，這些患者錯(cuò)失了根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)[4]。因此，臨床上迫切需要研究更高效的化療方案來改善PC患者的預(yù)后。吉西他濱（gemcitabine，GEM）目前被用作一線化學(xué)治療藥物，自20世紀(jì)以來一直是晚期PC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。盡管GEM可顯著延長(zhǎng)PC患者的總生存期（overall survival，OS），但其改善PC患者長(zhǎng)期預(yù)后的效果仍然有限[5]。S-1是由摩爾比為1.0∶0.4∶1.0的替加氟、5-氯-2，4-二羥基吡啶和含氧酸鉀組成的口服劑，并且已經(jīng)與伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合應(yīng)用于PC治療[6-9]。S-1是口服氟尿嘧啶衍生物，可提高5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗腫瘤活性，降低胃腸道不良反應(yīng)[10]。本研究對(duì)S-1單藥治療和S-1聯(lián)合其他化療藥物治療在二線治療GEM難治性PC患者中的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，明確不同治療方案的效果，為晚期PC患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

在PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane書館和Web of Science中檢索1996年1月至2017年12月發(fā)表的文章。文章語言僅限于英文。通過敏感信息檢索策略，檢索關(guān)鍵詞：advanced pancreatic cancer、combination therapy、S-1、randomized controlled trial、controlled clinical trial。文章的納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為胰腺腺癌或腺鱗癌，并經(jīng)GEM治療療效欠佳；②研究對(duì)象接受治療前無手術(shù)、化療、放療史；③研究對(duì)象體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～1分；④前瞻性Ⅱ～Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較S-1單藥治療和S-1聯(lián)合其他化療藥物治療的效果；⑤研究結(jié)果包括有效率、OS、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、95%CI、P值及不良反應(yīng)（等級(jí)≥3級(jí)）情況等數(shù)據(jù)。文章的排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象有化療禁忌證；②研究對(duì)象有嚴(yán)重的重要器官功能障礙；③低質(zhì)量臨床對(duì)照研究（文章論述不嚴(yán)謹(jǐn)、不充分，理論性和研究深度不足，研究重點(diǎn)不突出，研究方法不科學(xué)）；④樣本量、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR或risk ratio，RR）等關(guān)鍵信息缺失。

1.2 資料提取

兩名研究者獨(dú)立從每個(gè)合格的研究中提取數(shù)據(jù)，當(dāng)提取數(shù)據(jù)存在分歧時(shí)，與第三名研究者討論解決。選擇S-1單藥治療（S-1單藥治療組）和包含S-1聯(lián)合其他化療藥物治療（S-1聯(lián)合治療組）的研究。收集以下信息：文章發(fā)表時(shí)間、第一作者姓名、病例數(shù)量、患者性別、PS評(píng)分、組織學(xué)類型、年齡、治療方案，以及不同組患者的有效率、OS、PFS、HR（或RR）和主要的不良反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）或世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估療效。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[12]評(píng)估不良反應(yīng)的發(fā)生情況。使用Cochrane手冊(cè)[13]評(píng)估研究的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示。不同研究之間的異質(zhì)性評(píng)估采用I2檢驗(yàn)，I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析研究結(jié)果；I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析研究結(jié)果。Meta分析結(jié)果以森林圖顯示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

使用敏感信息檢索策略，共檢索出1502篇文章。評(píng)估1502篇文章的標(biāo)題和摘要，529篇文章重復(fù)，963篇文章不符合本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。10篇文章被全面評(píng)估后，6篇文章被排除，4篇文章被納入研究。

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入556例GEM難治性PC患者，其中248例患者接受S-1單藥治療，308例患者接受S-1聯(lián)合其他化療藥物治療。所有研究均在日本或中國(guó)進(jìn)行?；颊叩哪挲g范圍為25～85歲。Ueno等[6]和Ge等[7]的研究均是S-1單藥治療與S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，亞葉酸鈣均是25 mg口服，治療周期略有不同；S-1單藥治療存在差別。Ohkawa等[8]的研究是S-1單藥治療與S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，Mizuno等[9]的研究是S-1單藥治療與S-1聯(lián)合伊立替康治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。（表1）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 3項(xiàng)研究報(bào)告了治療的有效率。3項(xiàng)研究之間比較，無異質(zhì)性（I2=0，P=0.46）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合治療組患者的治療有效率明顯高于S-1單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.75，95%CI：1.19～2.57，P＜0.01）（圖1A）。

2.3.2 OS 4項(xiàng)研究報(bào)告了OS。4項(xiàng)研究之間比較，無異質(zhì)性（I2=0，P=0.71）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合治療組患者的OS長(zhǎng)于S-1單藥治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87，95%CI：0.74～1.01，P＞0.05）（圖1B）。

2.3.3 PFS 4項(xiàng)研究報(bào)告了PFS。4項(xiàng)研究之間比較，無異質(zhì)性（I2=0，P=0.45）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長(zhǎng)于S-1單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.75，95%CI：0.62～0.91，P＜0.01）（圖1C）。

表1 4篇文獻(xiàn)中556例GEM難治性PC患者的基本臨床特征

2.3.4 不良反應(yīng) 3項(xiàng)研究報(bào)告了≥3級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)（嗜中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、惡心）的發(fā)生率。對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，3項(xiàng)研究之間比較，無異質(zhì)性（I2=57%，P=0.10）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，S-1單藥治療組與S-1聯(lián)合治療組患者的嗜中性粒細(xì)胞減少癥（RR=1.38，95%CI：0.55～3.49）的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)于腹瀉、惡心的發(fā)生率，3項(xiàng)研究之間比較，均無異質(zhì)性（腹瀉：I2=0，P=0.86；惡心：I2=0，P=0.51），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，S-1單藥治療組與S-1聯(lián)合治療組患者的腹瀉（RR=1.01，95%CI：0.47～2.13）、惡心（RR=1.79，95%CI：0.74～4.31）的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1D）。

2.3.5 S-1單藥治療或聯(lián)合治療的亞組分析結(jié)果亞組分析結(jié)果顯示，S-1單藥治療和聯(lián)合治療患者的OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療組患者的PFS長(zhǎng)于S-1聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P＜0.05）；S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療組與S-1聯(lián)合伊立替康治療組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.77，95%CI：0.53～1.12，P＞0.05）（圖2）。S-1聯(lián)合伊立替康治療組患者的治療有效率高于S-1單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.07，95%CI：1.03～9.13，P＜0.05）（圖1A）。

2.3.6 敏感性分析 每項(xiàng)研究都被單獨(dú)排除以驗(yàn)證結(jié)論的可靠性，結(jié)果顯示，與逐一排出納入的研究前的分析結(jié)果比較，治療的有效率、OS及嗜中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、惡心發(fā)生率的分析結(jié)果均無改變。然而，排除Ueno等[6]的研究后，PFS的分析結(jié)果發(fā)生很大改變。

圖1 接受S-1單藥治療或聯(lián)合治療的患者結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.7 發(fā)表偏倚 漏斗圖分析結(jié)果顯示沒有發(fā)表偏倚。然而，在這項(xiàng)Meta分析中，只有4項(xiàng)研究，分析結(jié)果的準(zhǔn)確性受到限制。

圖2 接受S-1單藥治療或聯(lián)合治療患者的亞組結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

3 討論

PC是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，預(yù)后極差。大多數(shù)PC患者確診時(shí)已有局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了腫瘤手術(shù)切除治療的黃金時(shí)期。因此，給予PC患者有效、系統(tǒng)的治療非常必要。多年來GEM一直被用作晚期PC的標(biāo)準(zhǔn)全身化療藥物。

S-1是一種氟尿嘧啶衍生物，可改善5-FU的抗腫瘤活性，減輕胃腸道不良反應(yīng)。2006年，日本批準(zhǔn)S-1用于PC治療。GEM和S-1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在日本和中國(guó)臺(tái)灣，接受S-1治療與接受GEM治療的晚期PC患者的OS相似[14-17]。S-1目前更常用于GEM難治性晚期PC患者的治療。目前已經(jīng)進(jìn)行了很多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來分析S-1聯(lián)合其他藥物治療的療效和安全性。Ueno等[6]和Ge等[7]比較了S-1單藥治療和S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療PC患者二線治療的療效和安全性。Ohkawa等[8]比較了S-1單藥治療與S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療PC患者的療效，而Mizuno等[9]比較了S-1單藥治療與S-1聯(lián)合伊立替康治療PC患者的療效。這些研究均納入了本次Meta分析。

本研究結(jié)果提示，S-1聯(lián)合治療組患者的治療有效率明顯高于S-1單藥治療組，PFS明顯長(zhǎng)于S-1單藥治療組。值得注意的是，S-1聯(lián)合治療組患者的OS長(zhǎng)于S-1單藥治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。S-1單藥治療組與S-1聯(lián)合治療組患者嗜中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、惡心的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明PC患者對(duì)這兩種治療均具有良好的耐受性和適應(yīng)性。

在S-1單藥治療或聯(lián)合治療的亞組分析中，與S-1單藥治療比較，S-1聯(lián)合治療并沒有使PC患者獲得更長(zhǎng)的OS；S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療組患者的PFS長(zhǎng)于S-1聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康治療組，而S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療組與S-1聯(lián)合伊立替康治療組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療可使PC患者獲得更長(zhǎng)的PFS。亞葉酸鈣的總劑量和用法可能影響最終的治療效果。此外，Ueno等[6]和Ge等[7]文章的發(fā)表年份和研究中PC患者的基線特征不同，可能有異質(zhì)性。Ueno等[6]提出，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣可有效延長(zhǎng)患者的PFS，療效和耐受性良好，可考慮用于PC治療。S-1由替加氟、5-氯-2，4-二羥基吡啶和含氧酸鉀組成。替加氟在肝微粒體細(xì)胞色素p450代謝酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。亞葉酸鈣是5-氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，S-1與亞葉酸鈣聯(lián)合應(yīng)用可以提高化療的有效性。在生理?xiàng)l件下，脫氧尿苷酸、胸腺嘧啶合成酶和還原葉酸形成三聯(lián)復(fù)合物，促進(jìn)脫氧胸苷酸合成。當(dāng)應(yīng)用5-氟尿嘧啶治療時(shí)，氟脫氧尿苷酸代替脫氧尿苷酸，并與還原葉酸和胸腺嘧啶合成酶結(jié)合，形成三聯(lián)復(fù)合物，抑制胸腺嘧啶合成酶發(fā)揮作用，終止脫氧胸苷酸的合成。在生理?xiàng)l件下，還原葉酸以較低的濃度存在，導(dǎo)致其對(duì)胸腺嘧啶合成酶的抑制作用較弱。外源性亞葉酸鈣在體內(nèi)的應(yīng)用可以增加三聯(lián)復(fù)合物中還原葉酸的含量，并增強(qiáng)對(duì)胸腺嘧啶合成酶的抑制作用，從而提高5-氟尿嘧啶的治療效果[18]。

敏感性分析結(jié)果顯示，與逐一排出納入的研究前的分析結(jié)果比較，治療的有效率、OS及嗜中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、惡心發(fā)生率的分析結(jié)果均無改變。然而，排除Ueno等[6]的研究后，PFS的分析結(jié)果發(fā)生很大改變。這個(gè)結(jié)果可能與給藥方案不同有關(guān)?；诖税l(fā)現(xiàn)，推薦在GEM難治性PC患者的臨床試驗(yàn)或?qū)嵺`中應(yīng)用Ueno等[6]研究中的S-1聯(lián)合治療方案。

因?yàn)楸狙芯繕颖玖亢驮囼?yàn)人群的局限性，可能存在偏倚，需要更多的國(guó)際機(jī)構(gòu)，特別是歐洲和美國(guó)的研究機(jī)構(gòu)，采用標(biāo)準(zhǔn)化、多中心、無偏倚的方法和更大的樣本量來確認(rèn)不同S-1聯(lián)合治療方案的安全性和有效性。同時(shí)，患者的基線特征和研究背景不同可能影響療效的評(píng)估。但4項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析的證據(jù)水平達(dá)到了1級(jí)證據(jù)，是具有說服力、可靠的證據(jù)。

綜上所述，與接受S-1單藥治療比較，接受S-1聯(lián)合治療的患者有效率更高、PFS更長(zhǎng)。亞組分析提示，接受S-1聯(lián)合亞葉酸鈣治療的患者PFS長(zhǎng)于接受S-1聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康治療的患者，接受S-1聯(lián)合伊立替康治療的患者有效率高于接受S-1單藥治療的患者。對(duì)于選擇S-1作為二線治療方案的晚期PC患者，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣或伊立替康的治療方案可使患者獲得較好的治療效果，可在未來臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中進(jìn)一步深入研究。本研究為S-1的合理使用提供了參考，但仍需更多高質(zhì)量試驗(yàn)來驗(yàn)證這一結(jié)論。