阿帕替尼治療25例晚期非小細(xì)胞肺癌的療效、安全性和生存分析

馮宇，胡興勝，劉雨桃，林琳，邢鐠元，郝學(xué)志，王燕，李峻嶺，石遠(yuǎn)凱

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

目前針對(duì)晚期無敏感基因突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，含鉑兩藥聯(lián)合化療仍是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。存在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感基因突變的NSCLC患者，推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）作為一線治療，一線治療進(jìn)展后，二線化療的反應(yīng)率較低（7%～9%），患者的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）均較短（分別為2～3個(gè)月及5～8個(gè)月）[1-2]。若基因檢測(cè)結(jié)果提示一線EGFR-TKI靶向治療NSCLC進(jìn)展后存在EGFRT790M耐藥突變，二線應(yīng)用奧希替尼的客觀反應(yīng)率為71%，中位PFS為10.1個(gè)月[3]。三線及三線以上尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此針對(duì)這部分晚期NSCLC患者，需要探索出可行有效的治療方法。

腫瘤血管生成為增殖的腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致了惡性腫瘤的復(fù)發(fā)、增殖及轉(zhuǎn)移[4]?；谶@一理論，抗血管生成治療理論上可以達(dá)到抗腫瘤的目的。在臨床實(shí)踐中，已經(jīng)有很多臨床研究證實(shí)了一線化療聯(lián)合抗血管生成藥物能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的PFS和OS，且耐受性良好，這些抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、恩度等[5-7]。阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，通過特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的酪氨酸激酶活性，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的效果，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。阿帕替尼最初在胃癌治療中取得成效，因此2014年在中國(guó)批準(zhǔn)上市用于治療晚期胃癌，隨后在乳腺癌、肺癌、肝癌等惡性腫瘤中亦發(fā)現(xiàn)了應(yīng)用前景，但是尚未批準(zhǔn)用于除胃癌以外的其他惡性腫瘤[9]。雖然目前關(guān)于阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床研究極少，但在實(shí)際臨床工作中，晚期肺癌患者在一線或多線治療進(jìn)展后應(yīng)用阿帕替尼的例子并不罕見。本研究分析單藥阿帕替尼用于二線及二線以上治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月至2018年2月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院就診的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為18～80歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC；③臨床分期為ⅢB～Ⅳ期且至少一線治療后進(jìn)展；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0～2分；⑤至少有1個(gè)可測(cè)量的靶病灶；⑥一線或一線以上的化療藥物應(yīng)用≥2個(gè)周期，治療方案應(yīng)用至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；⑦若患者發(fā)生EGFR敏感突變，應(yīng)用EGFR-TKI直至PD；⑧PD后單藥應(yīng)用阿帕替尼，且阿帕替尼服用時(shí)間≥2個(gè)月。本研究共納入25例NSCLC患者，其中阿帕替尼作為二線治療的患者8例（32.0%），阿帕替尼作為二線以上治療的患者17例（68.0%）。18例患者治療前有明確的基因檢測(cè)結(jié)果，基因突變陰性者8例（44.4%），陽性者10例（55.6%），基因突變陽性者均為EGFR突變且均接受過EGFR-TKI治療并且最終進(jìn)展。

1.2 治療方法

臨床醫(yī)師根據(jù)患者的身體狀況選擇阿帕替尼的初始劑量，并根據(jù)患者在阿帕替尼治療期間的耐受程度調(diào)節(jié)用藥劑量。阿帕替尼的每日用藥劑量不低于250 mg且不高于750 mg?；颊邞?yīng)用阿帕替尼直至PD或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)

在阿帕替尼治療開始之前應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT和（或）骨掃描評(píng)估腫瘤病灶并作為療效評(píng)價(jià)的基線水平，開始阿帕替尼治療后每隔1個(gè)月或2個(gè)月評(píng)價(jià)腫瘤病灶的變化情況。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[10]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版[11]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為1～4級(jí)。

1.5 隨訪

采用門診、電話等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2018年4月。PFS定義為自患者治療開始至明確為PD的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型分析影響患者預(yù)后的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)及生存情況

25例患者在應(yīng)用阿帕替尼治療期間均至少進(jìn)行過1次影像學(xué)評(píng)估，所有患者療效均可評(píng)價(jià)，無CR病例，PR 7例，SD 15例，PD 3例。單藥阿帕替尼治療后患者的ORR為28.0%（7/25），DCR為88.0%（22/25）。截至末次隨訪日期，25例患者的中位PFS為6.0個(gè)月（95%CI：4.8～7.2），其中4例患者的疾病尚未進(jìn)展，這4例患者截至末次隨訪日期的PFS分別為9、11、12、22個(gè)月（圖1）。

2.2 晚期NSCLC患者PFS 影響因素的分析

Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼作為二線和二線以上方案治療晚期NSCLC患者的中位PFS存在邊緣統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（10.0個(gè)月vs5.0個(gè)月，P=0.050）（圖2）。鑒于數(shù)據(jù)處于邊緣狀態(tài)，因此應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，阿帕替尼治療線數(shù)是晚期NSCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.01）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同性別、年齡、吸煙史、臨床分期、病理類型、EGFR突變狀態(tài)、高血壓發(fā)生情況及ECOG評(píng)分的晚期NSCLC患者的中位PFS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Cox回歸分析結(jié)果顯示，性別、吸煙史、臨床分期、病理類型是晚期NSCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（表1、表2）。

圖1 25例晚期NSCLC 患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 阿帕替尼作為二線（n=8）及二線以上（n=17）方案治療晚期NSCLC 患者的無進(jìn)展生存曲線

表1 25例晚期NSCLC患者PFS影響因素的單因素分析

表2 25例晚期NSCLC患者PFS影響因素的多因素分析

2.3 劑量調(diào)整

25例患者中，11例患者調(diào)整了阿帕替尼的劑量，其中8例初始劑量為250 mg的患者進(jìn)行了劑量上調(diào)，調(diào)至每日500～750 mg，劑量上調(diào)后未發(fā)生因劑量上調(diào)導(dǎo)致的不可耐受的不良反應(yīng)；3例初始劑量為500 mg的患者因不可耐受的不良反應(yīng)將劑量下調(diào)至250 mg，劑量下調(diào)的原因主要包括高血壓、咽喉疼痛、手足皮膚反應(yīng)、口腔黏膜炎。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

25例患者中，高血壓、手足皮膚反應(yīng)及腹瀉的發(fā)生率均較高（＞30.0%），發(fā)生高血壓的患者甚至達(dá)到半數(shù)以上（52.0%），而乏力、口腔黏膜炎、嘔吐及咽喉疼痛的發(fā)生率均較低（＜20.0%）。25例患者中，8例（32.0%）患者發(fā)生了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)（3級(jí)），但未發(fā)現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生，全部患者未發(fā)生因不良反應(yīng)事件而中斷治療的情況，當(dāng)出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，通過下調(diào)阿帕替尼劑量以及對(duì)癥治療后均可耐受。（表3）

表3 25例晚期NSCLC患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）在多種腫瘤血管內(nèi)皮及淋巴管中高度表達(dá)，為腫瘤治療提供了新的靶點(diǎn)。陳秋生等[12]收集了NSCLC組織標(biāo)本共50例，并隨機(jī)選擇20例NSCLC癌旁組織，通過免疫組織化學(xué)染色法觀察VEGF的表達(dá)情況，并計(jì)算其陽性率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF在肺鱗癌及肺腺癌組織中的陽性表達(dá)率分別為80.0%、91.6%，均高于癌旁組織的30.0%，且VEGF在肺腺癌、Ⅲ～Ⅳ期以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)水平均高于肺鱗癌、Ⅰ～Ⅱ期以及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此結(jié)果一方面提示VEGF表達(dá)水平升高可增加NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面則提示對(duì)于晚期NSCLC患者，無論是鱗狀細(xì)胞癌還是非鱗狀細(xì)胞癌，抗血管生成治療理論上均可使患者獲益，那么實(shí)際情況如何呢？

目前臨床上批準(zhǔn)的治療肺癌的抗血管生成藥物主要包括針對(duì)VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗和重組人血管內(nèi)皮抑素恩度。在E4599研究中，非鱗狀NSCLC患者一線應(yīng)用紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗（聯(lián)合組）或紫杉醇+卡鉑（單純化療組）治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的PFS和OS獲益明顯，聯(lián)合組和單純化療組患者的中位PFS分別為6.4個(gè)月和 4.8 個(gè)月（HR=0.65，95%CI：0.54～0.78，P＜0.001），中位OS分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月（HR=0.80，95%CI：0.86～0.94，P=0.013），客觀緩解率分別為27%和10%[13]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究分析長(zhǎng)春瑞濱+順鉑聯(lián)合恩度（聯(lián)合組）和長(zhǎng)春瑞濱+順鉑（單純化療組）治療NSCLC的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的中位PFS明顯高于單純化療組（6.3個(gè)月vs3.6個(gè)月，P＜0.001）[7]。

阿帕替尼可高度選擇性抑制VEGFR2的酪氨酸激酶活性，與VEGFR2結(jié)合后，阻斷了VEGF與VEGFR2相結(jié)合引起的VEGFR2的自體磷酸化，從而抑制相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制血管生成的目的[14]。Song等[15]研究回顧性分析了42例經(jīng)一線或者二線治療進(jìn)展后的NSCLC患者應(yīng)用單藥阿帕替尼的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4例患者應(yīng)用單藥阿帕替尼后達(dá)到了PR，22例患者達(dá)到了SD，疾病反應(yīng)率為9.5%，DCR為61.9%，中位PFS和OS分別為4.2個(gè)月和6.0個(gè)月，說明阿帕替尼用于一線或多線治療進(jìn)展后的晚期NSCLC患者仍有較好的療效。

本研究通過分析25例NSCLC患者經(jīng)一線或多線治療進(jìn)展后單用阿帕替尼治療的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的中位PFS高達(dá)6.0個(gè)月，明顯長(zhǎng)于目前關(guān)于應(yīng)用單藥阿帕替尼的一些回顧性研究的結(jié)果（中位PFS分別為4.2個(gè)月[15]和3.0個(gè)月[16]）。這也許得益于入選本研究的晚期NSCLC患者ECOG評(píng)分普遍較高[1例（4%）患者ECOG評(píng)分為2分，24（96%）患者ECOG評(píng)分為0～1分]。由于患者的體能狀態(tài)評(píng)分過于集中，無法得出體能狀態(tài)對(duì)生存預(yù)后的影響，未來可考慮納入更多不同體能狀態(tài)的NSCLC患者對(duì)該研究加以補(bǔ)充，分析體能狀態(tài)評(píng)分的高低對(duì)阿帕替尼療效的影響，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

25例患者在應(yīng)用阿帕替尼治療期間均至少進(jìn)行過1次影像學(xué)評(píng)估，所有患者療效均可評(píng)價(jià)，其中無CR病例，PR 7例，SD 15例，PD 3例，ORR為28.0%，DCR為88.0%。另有研究顯示，晚期NSCLC患者一線化療進(jìn)展后應(yīng)用多西他賽后的ORR為8.8%，DCR為55.2%；應(yīng)用培美曲塞后的ORR為9.1%，DCR為54.9%[2]?？梢妴嗡幇⑴撂婺嵊糜谝痪€或多線治療進(jìn)展后的NSCLC患者與化療相比，療效較好。

本研究的單因素分析結(jié)果表明阿帕替尼作為二線治療可能較二線以上治療具有延長(zhǎng)晚期NSCLC患者中位PFS的趨勢(shì)，鑒于數(shù)據(jù)處于邊緣狀態(tài)（P=0.050），因此應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)一步對(duì)PFS進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼治療線數(shù)是晚期NSCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.01）。表明越早應(yīng)用阿帕替尼，患者的PFS獲益越大，但該結(jié)果與Wu等[17]的研究結(jié)果相悖（P=0.106），可能是由于其的研究將阿帕替尼用于晚期NSCLC五線治療作為分界點(diǎn)進(jìn)行比較，而本研究以阿帕替尼用于晚期NSCLC二線治療作為分界點(diǎn)進(jìn)行比較。未來可納入更多此類研究或通過擴(kuò)大樣本量證明阿帕替尼應(yīng)用的時(shí)間早晚對(duì)患者生存預(yù)后的影響。

本研究中阿帕替尼引起的不良反應(yīng)主要包括高血壓、口腔黏膜炎、手足皮膚反應(yīng)、乏力、嘔吐、咽喉疼痛以及腹瀉，但多為輕中度，可以耐受，不可耐受者可通過下調(diào)劑量及應(yīng)用對(duì)癥輔助藥物來控制癥狀。因此，阿帕替尼具有良好的安全性。

阿帕替尼是抗腫瘤血管生成藥物，本研究分析阿帕替尼治療NSCLC患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體間的療效差異較大，這提示或許存在針對(duì)阿帕替尼的一些基因或分子標(biāo)志物，若能找出最適合阿帕替尼的人群，對(duì)精準(zhǔn)治療意義重大。驅(qū)動(dòng)家族成員5B-轉(zhuǎn)染重排（kinesin family member 5B-rearranged during transfection，KIF5B-RET）融合基因是在NSCLC中新發(fā)現(xiàn)的致癌突變基因。Lin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在KIF5B-RET融合基因陽性的人肺癌A549細(xì)胞中，磷酸化的非受體酪氨酸激酶（phosphor-sarcoma，p-Src）及磷酸化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（phosphor-extracellular signal regulated kinase，p-ERK）表達(dá)顯著上調(diào)，分別將ERK基因抑制劑PD98059和Src基因抑制劑達(dá)沙替尼（Dasatinib）應(yīng)用于KIF5B-RET融合基因陽性的A549細(xì)胞，結(jié)果顯示達(dá)沙替尼組顯著抑制了A549細(xì)胞的遷移與侵襲，提示p-Src或許是KIF5B-RET融合基因調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的下游通路。在上述結(jié)論的前提下，將阿帕替尼應(yīng)用于KIF5B-RET融合基因陽性的A549細(xì)胞，與空白對(duì)照組比較，阿帕替尼組通過抑制KIF5B-RET的磷酸化來抑制轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection，RET）融合基因的表達(dá)（同時(shí)伴有p-Src的抑制），從而發(fā)揮抗腫瘤作用。提示阿帕替尼或許對(duì)具有KIF5B-RET驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤療效更好，未來可考慮納入更多這方面的研究。

綜上所述，阿帕替尼單藥用于一線及多線治療進(jìn)展后的晚期NSCLC療效確切且安全性較好，但本研究存在局限性，本研究為回顧性研究且樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，無法對(duì)單藥阿帕替尼應(yīng)用于晚期NSCLC做出完整而系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，因此需要進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。目前阿帕替尼在臨床上仍然是經(jīng)驗(yàn)性治療，未來需要著重分析對(duì)阿帕替尼治療反應(yīng)較好的人群，找出人群的共性，更好地指導(dǎo)臨床。