玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的療效

李雙 項奕 梅仲明

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院眼科,湖北 武漢 430014)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的主要的眼部并發(fā)癥之一，其主要病理機制是視網(wǎng)膜的微血管病變〔1〕。糖尿病性黃斑水腫(DME)常由于視網(wǎng)膜血管的通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液體的異常聚集，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚水腫并累及中心凹，進而嚴重影響DR患者視力。目前有大量研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與DR和DME的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系〔2〕。研究證實，糖尿病患者玻璃體和血清中VEGF水平明顯升高〔3〕。DME患者玻璃體腔內(nèi)的VEGF 表達明顯高于正常對照人群，從而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，視網(wǎng)膜通透性增加，引起黃斑水腫〔4〕。針對累及中心凹的黃斑水腫，目前臨床上除了進行黃斑區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體注射激素以外還可以采用抗 VEGF 藥物進行玻璃體腔注射治療。抗VEGF藥物有多種，但主要作用機制都是通過阻斷VEGF信號傳導(dǎo)，降低其生物學活性而起作用?？蛋匚髌?conbercept)是我國自主研發(fā)的應(yīng)用于眼內(nèi)注射的一種抗VEGF 藥物。和其他進口抗VEGF藥物相比，康柏西普是一種融合蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點〔5〕。本研究主要探討國產(chǎn)抗VEGF藥物康柏西普在DME患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究通過華中科技大學同濟醫(yī)學院倫理委員會同意。病例均來自2016年3月至2017年3月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院眼科住院治療的患者。所有患者經(jīng)眼底檢查、眼底熒光素血管造影(FFA)及光學相干斷層掃描(OCT)檢查確診為DME。年齡44～62歲，平均(50.5±3.3)歲，男24例，女26例，平均糖尿病病程(10.2±2.2)年，平均最佳矯正視力(BCVA)(1.3±0.1)。排除標準：(1)同時伴有其他全身疾病史者，如高血壓、心功能不全、冠心病等；(2)既往有眼部外傷史或其他眼部疾病史者，如視網(wǎng)膜動脈/靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑前膜、視網(wǎng)膜血管炎、葡萄膜炎、青光眼、視網(wǎng)膜脫離等；(3)既往有眼部手術(shù)或激光史者，如：玻璃體切割手術(shù)、經(jīng)瞳孔溫熱療法、玻璃體腔藥物注射、視網(wǎng)膜激光光凝等；(4)嚴重屈光不正者；(5)因屈光間質(zhì)混濁無法進行OCT或FFA檢查者，如：角膜白斑、嚴重白內(nèi)障、玻璃體積血或渾濁等。

1.2方法

1.2.1術(shù)前檢查 對50例患者詳細詢問糖尿病史及眼部發(fā)病史、發(fā)病時間、主要癥狀等。常規(guī)進行全身情況檢查，眼科?？茩z查包括BCVA、FFA、OCT、眼壓、裂隙燈和眼底檢查等。(1)視力檢查：在治療前及治療后第4個月采用國際標準Snellen E字母視力表測定BCVA，統(tǒng)計時將小數(shù)視力換算為最小分辨角對數(shù)(logMAR)視力。 (2)OCT檢查：采用德國海德堡光學相干斷層掃描儀(SPECTRALIS-OCT)對全部研究對象進行增強深部成像的光學相干斷層掃描(EDI-OCT)檢查，檢查時間選在上午10∶00左右。以長度為8.8 mm的掃描線段對后極部黃斑中心凹0°和90°方位進行掃描，記錄黃斑區(qū)9個分區(qū)(糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究，ETDRS)的視網(wǎng)膜平均厚度，測量黃斑中心厚度(CMT)。利用儀器自帶軟件的測徑器，手動測量黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)，即從代表視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的高反射信號層外緣至鞏膜內(nèi)表面的距離〔6〕。檢查均由同一位有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師操作，并對測量結(jié)果進行重復(fù)性檢驗，取3次平均值為最終測量結(jié)果。DME患者黃斑OCT檢查主要表現(xiàn)為黃斑中心凹消失，黃斑區(qū)滲出、水腫、增厚，部分患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜層間積液、黃斑囊樣水腫。

1.2.2玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普 所有患者術(shù)前1 d常規(guī)滴抗生素滴眼液。術(shù)中患者取仰臥位，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，慶大霉素稀釋液沖洗結(jié)膜囊。于距角膜緣后4.0 mm進針避開結(jié)膜和鞏膜血管，向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.05 ml。退針后用棉簽壓迫針眼片刻，術(shù)眼涂氧氟沙星眼膏后包眼。若術(shù)畢指測眼壓偏高，可用15°穿刺刀穿刺前房放出部分房水降低眼壓直至眼壓正常。

1.2.3隨訪觀察 在患者玻璃體腔注射治療后需要對患者進行眼壓和裂隙燈檢查，觀察角膜、房水、晶狀體情況，同時進行玻璃體和眼底檢查，觀察可能出現(xiàn)的并發(fā)癥情況，包括前房炎性反應(yīng)、角膜水腫、高眼壓等。術(shù)后4個月復(fù)查FFA，OCT，分析BCVA、CMT和SFCT等指標的變化。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行配對樣本t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1FFA DME患者的FFA表現(xiàn)為黃斑區(qū)毛細血管滲漏和晚期高熒光，伴有不同程度的視網(wǎng)膜硬性滲出和出血。玻璃體腔注射康柏西普后4個月復(fù)查FFA，可見黃斑區(qū)毛細血管滲漏和晚期高熒光明顯減少，視網(wǎng)膜硬性滲出和出血明顯減輕。見圖1。

2.2CMT和SFCT DME患者OCT表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，部分出現(xiàn)囊腔，中心凹消失。玻璃體腔注射康柏西普3次后發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度降低，中心凹或重新出現(xiàn)，CMT〔(375.3±10.1)μm〕較術(shù)前〔(485.3±12.6)μm〕明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；玻璃體腔注射康柏西普3次后SFCT〔(325.7±22.2)μm〕較術(shù)前〔(323.7±25.2)μm〕無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖2。

2.3BCVA DME患者術(shù)前檢查平均BCVA為(1.3±0.1)，玻璃體腔注射康柏西普3次后平均BCVA為(0.6±0.1)，較術(shù)前明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4并發(fā)癥 經(jīng)臨床觀察，本組病例玻璃體腔注射康柏西普后，出現(xiàn)高眼壓3例，角膜水腫1例，前房炎性反應(yīng)3例，結(jié)膜下出血8例，所有患者經(jīng)局部用藥對癥處理后控制好轉(zhuǎn)。治療后4個月隨診期間未發(fā)現(xiàn)其他全身或局部嚴重并發(fā)癥。

圖1 DME患者康柏西普玻璃體腔注射前后FFA

圖2 DME患者康柏西普玻璃體腔注射前后黃斑OCT

3 討 論

DME是糖尿病患者視力損害的常見原因，可發(fā)生于各期DR，由于發(fā)展比較緩慢，多數(shù)患者對此認識不足。尤其對于同時發(fā)生DR與DME的患者在臨床上容易漏診和延誤最佳治療時機，帶來視力不可逆的損害。糖尿病引起的黃斑水腫分為局限性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫和黃斑囊樣水腫三類。OCT檢查無創(chuàng)傷、分辨率高，能定性、定量地觀察DR的進展和變化，可以為疾病的早期診斷、指導(dǎo)治療及隨訪提供可靠的方法〔7〕。隨著OCT檢查技術(shù)的普及和發(fā)展，DME的早期診斷已經(jīng)變得相對容易。ETDRS的研究表明，對于局限性黃斑水腫進行局部光凝是有效的治療方法〔8〕。黃斑隔柵樣光凝術(shù)后的視力改善率為15%～30%。彌漫性黃斑水腫和黃斑囊樣水腫是DR患者失明的主要原因之一，治療上比較棘手，以前臨床主要采用黃斑隔柵樣光凝、玻璃體注射曲安奈德或玻璃體手術(shù)加以治療〔9～11〕。目前采用抗 VEGF 藥物進行玻璃體腔注射治療應(yīng)用較為廣泛。

VEGF 作為最強大的促進血管生長因子，廣泛存在于新生血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，它能增加細胞緊密連接中的磷酸化蛋白，誘導(dǎo)幼稚的新生血管內(nèi)皮細胞分裂、增殖、遷移和增強血管通透性。研究證明，DME患者中眼內(nèi)VEGF水平顯著升高，房水中VEGF水平是血漿中VEGF水平的3倍〔4〕?？?VEGF 藥物的主要機制是通過阻斷VEGF信號傳導(dǎo)，阻止新生血管內(nèi)異常VEGF的生物學活性而起作用〔12〕。研究表明雷珠單抗(ranibizumab) 或阿柏西普(aflibercept)玻璃體腔注射可以減輕DME程度，提高患者視力〔4，13〕。康柏西普是我國自主研發(fā)的應(yīng)用于眼內(nèi)注射的一類抗VEGF 藥物全人源化融合蛋白，不同于單抗類抗VEGF藥物，它可以全面結(jié)合VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)。含有D4區(qū)的康柏西普其二聚體樣結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定更方便VEGF的橋接，也具有更快的VEGF結(jié)合速度〔5〕。也就是說，理論上康柏西普相比其他抗VEGF藥物對VEGF具有更高的親和力?？蛋匚髌盏乃幬镒饔脵C制是通過阻斷VEGF及PIGF顯著抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的表達上調(diào)和胞質(zhì)酪氨酸激酶家族(Src)與蛋白激酶(Akt)1的磷酸化，從而阻止新生血管信號傳導(dǎo)〔14〕。而且，康柏西普玻璃體腔注射可有效抵達眼底各層并維持較長時間，注射15 d后視網(wǎng)膜康柏西普濃度仍為視網(wǎng)膜VEGF暴露量的1 000倍，因此使較長的注射間隔時間成為現(xiàn)實〔15〕。研究證實，康柏西普還能有效抑制脈絡(luò)膜新生血管〔16〕。增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者行玻璃體切除術(shù)前進行玻璃體腔注射康柏西普能有效減少術(shù)中術(shù)后玻璃體出血，促進視力恢復(fù)〔17〕。

本研究對DME患者玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，每月注射1次連續(xù)注射3次，術(shù)后第4個月復(fù)查FFA，結(jié)果顯示，黃斑區(qū)毛細血管滲漏和晚期高熒光明顯減少，視網(wǎng)膜硬性滲出和出血明顯減輕。利用OCT觀察CMT和SFCT的變化，發(fā)現(xiàn)DME患者CMT相比術(shù)前顯著降低，SFCT無明顯變化。OCT檢查不僅能直觀地觀察視網(wǎng)膜的組織形態(tài)，而且能對視網(wǎng)膜厚度和脈絡(luò)膜厚度進行精確的測量〔18〕，對DME的早期診斷和治療觀察有重要意義?？筕EGF藥物康柏西普可以通過結(jié)合VEGF，阻斷VEGF的信號傳導(dǎo)和活性，減輕糖尿病患者視網(wǎng)膜血管滲漏引起的滲出和水腫，明顯降低CMT，提高患者視力。研究證實，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可以滲透到達RPE層和脈絡(luò)膜層，長期多次注射可能影響脈絡(luò)膜的血液循環(huán)，降低脈絡(luò)膜毛細血管層的血流，導(dǎo)致RPE和脈絡(luò)膜的萎縮，導(dǎo)致SFCT降低〔19～21〕。而且脈絡(luò)膜的厚度可能受多種因素的影響，包括晝夜變化〔22〕。因此在本項臨床觀察中選擇在上午10點左右進行SFCT的測量，力圖減少測量的系統(tǒng)誤差。本研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射術(shù)后SFCT有所降低，但對比術(shù)前無明顯差異，可能與本研究中康柏西普注射次數(shù)不多，藥物作用于病灶的時間較短有關(guān)，當然也可能與樣本量較少有關(guān)。本研究還觀察到玻璃體腔注射康柏西普后，雖然部分患者出現(xiàn)高眼壓、角膜水腫、前房炎性反應(yīng)、結(jié)膜下出血等并發(fā)癥，但全部經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)其他全身或局部嚴重并發(fā)癥。

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)連續(xù)3次每月注射康柏西普可以減輕黃斑水腫，提高DME患者中心視力，具有良好的療效及安全性。但是，由于本研究選取病例數(shù)量有限，隨訪時間較短，對有些患者需要后續(xù)的重復(fù)注射，有些患者對藥物注射不敏感，可能還需要進行黃斑區(qū)和視網(wǎng)膜激光光凝治療，所得結(jié)論還需要進一步多中心、長時間的臨床研究支持。