小劑量利伐沙班和阿司匹林聯(lián)用與華法林在老年非瓣膜性心房纖顫患者中抗栓治療的對比

岳玉國 湯萬勝 邸軍軍 陳奕 高健雄

(武警海警總隊醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

近年來，隨人口的老齡化非瓣膜性心房顫動(NVAF)的發(fā)病率逐年上升，由NVAF引起的栓塞并發(fā)癥，是NVAF致死、致殘的重要原因之一，而在老年患者這一比例明顯增加。華法林有效的抗凝治療可以明顯降低NVAF患者的栓塞并發(fā)癥，但由于使用華法林抗凝時需要對抗凝指標進行持續(xù)監(jiān)測，加之老年患者理解及接受能力下降，而且常合并其他疾病而服用多種藥物。利伐沙班由于很少與藥物發(fā)生相互作用，理論上更適合老年NVAF患者〔1〕，但在相關(guān)研究〔2〕中老年NVAF患者出血事件的發(fā)生率明顯高于青年患者，但在老年NVAF患者中利伐沙班所導(dǎo)致出血事件的增加及栓塞事件的減少與華法林無明顯差異。本研究主要探討對老年NVAF患者有效而且安全的抗血栓藥物。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2015年6月至2016年6月在武警海警總隊醫(yī)院住院治療的≥75歲接受且無抗凝治療禁忌證的NVAF患者140例，隨機分為治療組(69例)和對照組(71例)?；颊呔Ｒ?guī)進行心臟彩色超聲、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、腦鈉肽、血常規(guī)、血凝分析、胸片，必要時行冠脈造影等檢查?；颊呒凹覍倬鶎φ麄€研究過程知情同意且簽署知情同意書。排除標準：(1)患者近期接受或者即將接受經(jīng)皮冠脈介入治療，有阿司匹林和氯比格雷等抗血小板藥物聯(lián)用指征者；(2)3個月內(nèi)消化道或其他部位出血、罹患腫瘤或其他疾病抗凝有禁忌，或預(yù)期有外科手術(shù)指征抗凝治療需中斷者；(3)凝血功能異?；蚱渌杭膊∮绊懩δ苷?；(4)各種原因無法完成1年隨訪者。

1.2治療方法 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組患者使用華法林鈉片(齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021314，規(guī)格：2.5 mg)口服，初始劑量3.75 mg/d，3 d后復(fù)查血凝分析，根據(jù)血凝分析中國際化標準比值(INR)調(diào)整華法林鈉片的劑量，直至INR穩(wěn)定于2.0～3.0；治療組患者口服利伐沙班片5 mg(Bayer Pharma AG，批準文號：注冊證號H20140132，規(guī)格：10 mg)+阿司匹林100 mg(Bayer Pharma AG，批準文號：國藥準字J20130078，規(guī)格：100 mg/d)，余治療方案同對照組。

1.3隨診 隨訪工作由特定醫(yī)生完成?；颊叱鲈呵案嬷颊呒凹覍俨∏樽兓S時診治，否則定期隨訪。隨診時間約定為出院后15 d、1個月、3個月、6個月及12個月。如期間患者再次住院，則隨診時間重新開始計算，但總隨診時間仍為1年。在其他醫(yī)院或雖在本院但因其他疾病住院，對抗栓治療無影響者仍按原計劃隨診，有影響者排除研究之外。如隨診過程中，患者病情不穩(wěn)定則根據(jù)病情需要或住院或改變隨訪時間，一旦病情穩(wěn)定按原計劃隨診，隨診計劃仍為不變，但到整個隨診計劃1年，隨診自行終止。病人死亡，隨診終止。無論哪個階段患者失訪，則剔出試驗。

1.4觀察指標 除觀察對照組血凝分析中INR值外，下列項目為兩組共同隨訪觀察指標：(1)住院時間、主動隨訪次數(shù)、被動隨訪次數(shù)、再次住院次數(shù)、再次住院時間及就醫(yī)相關(guān)支出費用。住院時間是指患者首次住院至出院的時間；主動隨訪次數(shù)是指按實驗設(shè)計路線隨訪次數(shù)及出現(xiàn)臨床事件病情恢復(fù)穩(wěn)定后再次按計劃路線隨訪次數(shù)之和；被動隨訪次數(shù)是指出現(xiàn)臨床事件后被迫增加的隨訪次數(shù)；再次住院次數(shù)是指因臨床事件需要的再次住院的次數(shù)；再次住院時間是指因臨床事件再次住院的時間(如果隨訪過程中因臨床事件住院多次，再次住院時間為所有再次住院時間之和)；相關(guān)支出費用為首次住院、隨訪及再次住院費用之和。(2)臨床事件(栓塞、出血、肝腎損傷及死亡)，其中栓塞包括腦、四肢、心臟、肝脾及腸系膜等部位栓塞；出血包括輕微出血、小出血、中度出血、嚴重出血及危及生命的出血等〔3〕不同程度出血；肝功能損傷指谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶增加至少一倍以上；腎損傷指血肌酐增加≥44 μmol/L。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 隨訪過程中，治療組失訪6例，對照組失訪14例。兩組剩余患者在年齡、性別、病程、NVAF類型、左房直徑、射血分數(shù)及是否合并冠心病、糖尿病、高血壓等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2就診情況比較 治療組無論是住院時間、再次住院時間、主動隨訪次數(shù)還是被動隨訪次數(shù)均顯著少于對照組(P<0.01，P<0.001)，而相關(guān)支出費用在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組就診情況比較

2.3臨床事件比較 治療組輕微出血及總出血率均顯著低于對照組(P<0.05)，而在栓塞、其他類型出血、肝腎功能損傷及全因死亡率方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床事件比較(n)

3 討 論

研究證實，NVAF患者發(fā)生栓塞的風險是非NVAF患者的5～7倍，且是缺血性腦卒中的獨立危險因素〔4〕，在相關(guān)研究中〔5〕NVAF患者缺血性腦卒中的風險隨年齡的增長成指數(shù)級別增加。

目前最常用的抗凝藥物是華法林，其主要作用于維生素K與環(huán)氧化物酶的還原過程，抑制維生素K依賴的凝血因子激活，阻斷凝血過程而發(fā)揮抗凝作用。華法林療效易受多種食物和藥物的影響，治療窗窄，用量個體差異大，起效慢，需頻繁檢測INR，患者依從性差〔6，7〕。利伐沙班是Ⅹa因子抑制劑，能競爭性與Ⅹa因子活性位點結(jié)合，從而抑制凝血酶活性，發(fā)揮抗凝作用。作與為新型的口服抗凝藥物，利伐沙班因為具有與食物和藥物相互作用小，劑量固定，無須檢測凝血指標和調(diào)整劑量等特點，越來越受到關(guān)注。

作為新型口服抗凝藥的利伐沙班應(yīng)用于NVAF患者仍存在爭議，且價格昂貴。相關(guān)研究〔8〕提示利伐沙班應(yīng)用于NVAF患者，與華法林相比預(yù)防栓塞的療效大致相當，雖然致命性出血及顱內(nèi)出血少于華法林，但主要出血無明顯差異。利伐沙班由于很少與藥物發(fā)生相互作用，理論上可能對老年人更為適當，但在6 229例患者的研究中，亞組分析提示老年人腦卒中和主要出血事件的發(fā)生率均較年輕人明顯增加〔2〕。相關(guān)研究〔9〕發(fā)現(xiàn)利伐沙班和氯比格雷聯(lián)合應(yīng)用血栓事件并無增加，而且減少出血發(fā)生率和病死率。Can等〔10〕減少利伐沙班的用量聯(lián)合P2Y12抑制劑應(yīng)用于NVAF合并冠狀動脈硬化心臟病的患者，發(fā)現(xiàn)與利伐沙班常規(guī)劑量加“雙抗”(阿司匹林和氯比格雷)相比可減少全因死亡率及需要住院的出血事件及心血管事件的發(fā)生率，這與本研究結(jié)果一致。在本研究中，考慮到75歲以上的NVAF患者冠狀動脈硬化性心臟病的發(fā)病率較高，使用小劑量利伐沙班(5 mg/d)和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示與華法林相比，輕微出血及總的出血事件均明顯減少，但栓塞事件在兩者間并無明顯差異。阿司匹林為血小板活性抑制劑，臨床上多用于冠心病患者，預(yù)防冠脈內(nèi)血栓，應(yīng)用于NVAF患者預(yù)防心房內(nèi)血栓往往受到質(zhì)疑，類似的研究多集中于NVAF合并冠心病患者〔11〕。血栓的形成起動于血小板的激活聚居，終止于血小板聚集交聯(lián)，既然阿司匹林影響血小板激活，作為凝血過程的一部分，必然影響血栓形成，當和小劑量抗凝藥物利伐沙班聯(lián)合應(yīng)用時希望能找到出血和血栓的平衡點。本研究中小劑量利伐沙班和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，與華法林比較不但出血事件減少，而且血栓事件無明顯增加。

Laliberté等〔11〕對住院治療的NVAF患者進行匯總分析，結(jié)果顯示應(yīng)用利伐沙班的NVAF患者平均住院時間顯著短于應(yīng)用華法林的患者，在另外研究中Deitelzweig等〔12〕比較了NVAF應(yīng)用利伐沙班和華法林的花費情況，結(jié)果顯示高風險的NVAF患者應(yīng)用利伐沙班比華法林每年可節(jié)省710元人民幣(100美元)/人。本研究發(fā)現(xiàn)在老年NVAF患者中，應(yīng)用利伐沙班+阿司匹林抗凝患者每年的費用與應(yīng)用華法林的患者無統(tǒng)計學(xué)差異。一方面利伐沙班+阿司匹林的成本費用遠遠高于華法林，另一方面應(yīng)用華法林抗凝的患者住院時間長，在抗凝過程中應(yīng)用華法林的老年患者更容易出現(xiàn)臨床事件，因而無論主動隨訪和被動隨訪次數(shù)，還是再次住院天數(shù)前者均明顯多于后者，這無疑均增加了抗凝成本，部分抵消了藥物成本的優(yōu)勢。從某種意義上講，藥物成本的增加并非意味著醫(yī)療成本的增加。