諾氟沙星膠囊風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)質(zhì)量分析報(bào)告

萬芳友 李愛華

【摘 ?要】為加強(qiáng)藥品質(zhì)量監(jiān)督管理，客觀評(píng)價(jià)和提高諾氟沙星膠囊的質(zhì)量，開展本次諾氟沙星膠囊風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作。按照《中國(guó)藥典》2015年版第二部進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，并與USP40進(jìn)行比較，通過對(duì)溶出度、有關(guān)物質(zhì)、水分、膠囊鉻進(jìn)行探索性研究考察諾氟沙星膠囊總體質(zhì)量。結(jié)論：諾氟沙星膠囊藥品質(zhì)量總體評(píng)價(jià)良好。

【關(guān)鍵詞】風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè);工藝穩(wěn)定性;探索性研究

【中圖分類號(hào)】R249 ?? ???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? ???【文章編號(hào)】1004-7484（2019）10-0072-01

諾氟沙星是日本杏林公司Koga.H 1978年開發(fā)的第三代喹諾酮類抗感染藥物，具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，1979年將專利準(zhǔn)予默克公司，商品名Noroxin。1984年在日本首次上市，我國(guó)于1985年由太原制藥廠小試成功，1986年投產(chǎn)?！吨袊?guó)藥典》1990年版開始收載諾氟沙星的原料藥、膠囊劑，1995年版起又增加了滴眼劑和軟膏劑，其主要?jiǎng)┬蜑槟z囊劑、片劑和注射劑。

1 ?諾氟沙星膠囊生產(chǎn)情況

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，國(guó)內(nèi)有692家藥品生產(chǎn)企業(yè)有諾氟沙星膠囊批準(zhǔn)文號(hào)，此次風(fēng)險(xiǎn)排查抽驗(yàn)共收到諾氟沙星膠囊47批，涉及批準(zhǔn)文號(hào)22個(gè)，占全部批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)的3.2%。

2 ?檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)情況

《中國(guó)藥典》2015年版檢驗(yàn)項(xiàng)目包括：性狀，鑒別，檢查（有關(guān)物質(zhì)），檢查（溶出度），檢查（裝量差異），含量測(cè)定。

國(guó)外藥典USP40及EP9.0收載了諾氟沙星原料藥及片劑，未收載膠囊劑，而《中國(guó)藥典》收載劑型有膠囊劑、片劑、滴眼劑、軟（乳）膏劑和注射劑等。諾氟沙星檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)主要區(qū)別為：鑒別項(xiàng)目ChP2015年版采用薄層色譜與液相色譜二選一，USP40采用紅外光譜和液相色譜，有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目ChP2015年版對(duì)雜質(zhì)A及總雜質(zhì)進(jìn)行限制，USP40則對(duì)雜質(zhì)K、A、H、E、其他雜質(zhì)、總雜質(zhì)分別進(jìn)行限制。

3 ?依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果與分析

47批諾氟沙星膠囊按照法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)性狀、鑒別、檢查（有關(guān)物質(zhì)）、檢查（溶出度）、檢查（重量差異）、含量測(cè)定，結(jié)果均符合規(guī)定，合格率為100%。

3.1 溶出度結(jié)果分析 ?47批樣品溶出度差異較大，不同企業(yè)的中值差異明顯，可能與工藝不同相關(guān)。膠囊殼均小于標(biāo)示量的0.2%，對(duì)分析無干擾。分析樣品批數(shù)大于等于3批的企業(yè)的測(cè)定結(jié)果，O企業(yè)和F企業(yè)的溶出度分散性較大，說明企業(yè)生產(chǎn)工藝相對(duì)不穩(wěn)定。

3.2 裝量差異結(jié)果分析 ?47批樣品片裝量差異較大，不同企業(yè)的中值差異明顯。樣品批數(shù)大于等于3批的企業(yè)中，不同企業(yè)的中值差異明顯，企業(yè)內(nèi)部差異較小，生產(chǎn)工藝相對(duì)穩(wěn)定。

3.3 含量測(cè)定結(jié)果分析 ?47批樣品含量測(cè)定結(jié)果差異較大，在標(biāo)示量的97.0%～105.0%，含量均值為100.1%，有少數(shù)批次含量處于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度邊緣，需要引起相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)和使用單位注意，切實(shí)控制好生產(chǎn)工藝流程和樣品的運(yùn)輸存儲(chǔ)等環(huán)節(jié)，以保證藥品的質(zhì)量。

分析樣品批數(shù)大于等于3批的企業(yè)的測(cè)定結(jié)果，M企業(yè)不同批號(hào)樣品含量結(jié)果基本趨于一致，生產(chǎn)重現(xiàn)性較好;其他一般。

4 ?有關(guān)物質(zhì)探索性研究

按照USP 40方法，對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行探索性研究，并與ChP2015年版進(jìn)行比較。

4.1 儀器條件 Agilent 1260高效液相色譜儀;SUPELCO Discovery RP Amide C16色譜柱（25cm×4.6mm，5um）;柱溫60℃;流速1.4ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)265nm;流動(dòng)相A為水（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.0），流動(dòng)相B為乙腈，梯度洗脫法。

4.2 有關(guān)物質(zhì)探索性研究結(jié)果分析 高效液相色譜圖（USP 40）中，雜質(zhì)K（11.286min）、E（12.713min）、A（17.755min）之間的分離度較好。高效液相色譜圖（ChP2015）中，各雜質(zhì)峰之間的分離度較差，好多雜質(zhì)峰沒有分開，個(gè)別雜質(zhì)峰拖尾，峰形較差。從檢出的雜質(zhì)A、E、K來看，計(jì)算雜質(zhì)含量時(shí)USP40采用外標(biāo)法，以諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)品配制的對(duì)照溶液來進(jìn)行計(jì)算，采用USP40方法的檢出率更好，三種雜質(zhì)皆有檢出，按照《中國(guó)藥典》2015年版二部規(guī)定的方法檢驗(yàn)，在262nm波長(zhǎng)檢出雜質(zhì)A，在278nm波長(zhǎng)下只檢出雜質(zhì)K，其它雜質(zhì)未出峰且，特別是個(gè)別批次雜質(zhì)E大于0.1%，而《中國(guó)藥典》2015年版二部未檢出。

根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版二部方法檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)來看，雜質(zhì)K含量也較高，僅次于雜質(zhì)A含量，因此建議在以后的標(biāo)準(zhǔn)制定中考慮對(duì)雜質(zhì)K也進(jìn)行相應(yīng)的控制。

USP 40采用的方法中雜質(zhì)A峰形較好，只在265nm一個(gè)波長(zhǎng)下檢測(cè)，《中國(guó)藥典》2015年版二部方法雜質(zhì)A 在262nm波長(zhǎng)下檢測(cè)且峰形不如USP規(guī)范。

5 溶出曲線探索性研究

溶出速率的快慢直接影響著藥物的內(nèi)在質(zhì)量問題，本次實(shí)驗(yàn)對(duì)7個(gè)廠家的14批樣品溶出曲線進(jìn)行了考察。

5.1 條件 按照《中國(guó)藥典》2015版方法。溶出儀為天津市天大天發(fā)科技有限公司的RCZ-8M（RZQ-8D）溶出試驗(yàn)儀（取樣收集系統(tǒng)），測(cè)定波長(zhǎng)為277nm。試驗(yàn)取樣測(cè)定時(shí)間點(diǎn)定為6、12、18、24、30、40分鐘。

5.2 結(jié)果分析 從溶出曲線圖可見，H企業(yè)和M企業(yè)生產(chǎn)的諾氟沙星膠囊批間重現(xiàn)性較好，說明產(chǎn)品的該廠家制劑工藝較穩(wěn)定、均一。其余各廠家諾氟沙星膠囊批間重現(xiàn)性較差，主要原因有：一是各廠家膠囊殼崩解時(shí)限存在差異，藥粉在介質(zhì)中的分散時(shí)限存在差異，二是輔料原因有些藥物最初不易均勻分散在介質(zhì)中，在介質(zhì)中的藥物濃度不均一，使曲線出現(xiàn)波動(dòng)，而且漿法使膠囊殼輔料和藥物極易漂浮于液面。

溶出曲線上可以看出各廠家的樣品溶出過程有很大不同，在某種程度上說明各廠家藥品的生產(chǎn)工藝和臨床療效的差距。

6 膠囊鉻探索性研究

6.1 儀器條件 MARS 6 Classic微波消解儀;消解程序?yàn)椋?min由室溫升至120℃，維持5分鐘;5min由120℃升至160℃，維持10分鐘;5min由160℃升至180℃，維持25分鐘;iCE3500原子吸收分光光度計(jì);波長(zhǎng)357.9nm。

6.2 結(jié)果分析 47批膠囊鉻主要集中在0.1-0.4mg/kg之間，M企業(yè)用的膠囊殼鉻含量稍高達(dá)到0.7mg/kg，雖未超出限度規(guī)定，但需引起重視。

7 結(jié)論

7.1 本次風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)抽驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)諾氟沙星膠囊的違規(guī)違法生產(chǎn)問題，按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，合格率為100%，質(zhì)量狀況“較好”，部分企業(yè)注意工藝的穩(wěn)定性，個(gè)別企業(yè)注意控制膠囊鉻限量。

7.2 通過本次專項(xiàng)抽驗(yàn)，目前諾氟沙星膠囊現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)“基本可行”。建議進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議改進(jìn)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，增加雜質(zhì)K和的控制和雜質(zhì)E的檢測(cè)。

作者簡(jiǎn)介：萬芳友（1966.04-）男 山東莒南縣 漢 大學(xué)本科 主任藥師 日照市市場(chǎng)監(jiān)管檢驗(yàn)檢測(cè)中心 。

李愛華（1976.04-）女 山東五蓮縣 漢 大學(xué)本科 副主任藥師 日照市市場(chǎng)監(jiān)管檢驗(yàn)檢測(cè)中心 研究方向：藥品檢驗(yàn)。