33例中國(guó)球孢子菌病患者的臨床特征分析

劉慧婷，趙羽西，李一琳，馮瑞娥，王 澎，王京嵐，王孟昭，徐凱峰，施舉紅，肖 毅，趙 靜

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)科 2病理科 3檢驗(yàn)科 4呼吸內(nèi)科，北京 100730

球孢子菌病，又名“山谷熱”或“沙漠風(fēng)濕[1]，由粗球孢子菌感染引起，主要分布在美洲。該病在我國(guó)發(fā)生率雖然較低，但人群普遍易感，部分患者癥狀重，進(jìn)展快，易與淋巴瘤、結(jié)核等疾病相混淆而造成嚴(yán)重后果。本研究分析了33例中國(guó)球孢子菌病患者的臨床特征，以期為該病的臨床診治提供幫助。

資料和方法

資料來(lái)源以“Coccidioidomycosis”聯(lián)合“China”為檢索詞檢索Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，以“球孢子菌病”聯(lián)合“中國(guó)”為檢索詞檢索萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截止為2017年12月31日，共檢索文獻(xiàn)23篇，其中資料相對(duì)完整的中國(guó)粗球孢子菌感染患者32例；2016年4月北京協(xié)和醫(yī)院收治的播散性球孢子菌病患者1例，共33例。

方法搜集整理所有患者的人口學(xué)特征、感染部位、臨床表現(xiàn)、既往病史及接觸史、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、病理特征等指標(biāo)(表1)[2-24]，以北京協(xié)和醫(yī)院的播散性球孢子菌病患者為切入點(diǎn)，總結(jié)出中國(guó)球孢子菌病患者的相關(guān)特點(diǎn)。

結(jié) 果

一般情況33例患者中，男21例，女12例，平均年齡(43.4±17.7)歲(5個(gè)月～75歲)，其中，7例(21.2%)發(fā)病前到過(guò)球孢子菌病的流行區(qū)域，6例(18.2%)起病時(shí)處于免疫抑制狀態(tài)。

臨床表現(xiàn)33例患者中，24例(72.7%)呼吸系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣短；6例(18.2%)皮膚受累，其中2例為單純皮膚受累，表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)及皮損；3例骨骼受累，表現(xiàn)為局部疼痛，X線檢查均提示溶骨性破壞；2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，1例腦膿腫后出現(xiàn)猝死，1例以頭暈頭痛、行走不穩(wěn)為表現(xiàn)；角膜及胃受累各1例。上述患者中，近1/3患者為多系統(tǒng)受累(8/33，24.2%)，其中3例死亡。

影像學(xué)表現(xiàn)14例表現(xiàn)為各類(lèi)肺部結(jié)節(jié)，5例合并縱隔淋巴結(jié)腫大，表現(xiàn)為實(shí)變影及空洞各4例，胸腔積液3例，多發(fā)斑片影及團(tuán)塊影各2例。

診斷28例患者于受累組織病理中檢出球孢子菌包囊，3例于膿液、滲出物或胸水涂片中檢出球孢子菌包囊，4例于痰、膿液及組織培養(yǎng)后見(jiàn)球孢子菌菌絲及孢子，僅有2例經(jīng)血清學(xué)檢查確診。

治療20例患者應(yīng)用了三唑類(lèi)抗真菌藥物進(jìn)行治療，13例全身或局部應(yīng)用了兩性霉素B，8例針對(duì)病灶進(jìn)行手術(shù)切除，1例應(yīng)用了丙種球蛋白。

預(yù)后33例患者中，6例失訪，多系統(tǒng)受累患者中3例死亡(3/8，37.5%)。在5例死亡患者中，3例存在可造成免疫抑制的基礎(chǔ)疾病，1例為嬰兒，其余患者病情均在相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)或痊愈。

典型病例患者，女，53歲。2016年3月出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.4℃，熱峰多在午后，伴畏寒，無(wú)寒戰(zhàn)，有干咳，右頸部及左腹股溝淋巴結(jié)腫大，否認(rèn)其他伴隨癥狀，對(duì)癥退熱效果不佳，就診于外院查白細(xì)胞18.9×109/L，中性粒細(xì)胞(Neu)比例65.6%，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)比例 22.3%，血小板 397×109/L，血紅蛋白118 g/L；C反應(yīng)蛋白84.50 mg/L；總免疫球蛋白E>5000 kU/L；腫瘤指標(biāo)、血培養(yǎng)正常；胸部CT示右肺大片實(shí)變影，縱隔淋巴結(jié)腫大(圖1)；PET-CT示右肺上葉實(shí)變影及全身多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高(圖2)；先后給予亞胺培南西司他丁鈉、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等抗感染治療共1個(gè)月，利福霉素、異煙肼、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核治療4 d，癥狀均無(wú)改善，并出現(xiàn)胸悶、氣促及腹脹；遂于2016年4月收入我院。

表1 33例中國(guó)球孢子菌患者的臨床資料Table 1 The clinical data of 33 Chinese coccidioides cases

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

A.右肺上葉大片實(shí)變影，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)；B.右肺上葉大片實(shí)變影，縱隔淋巴結(jié)增大
A.patchy consolidation in right upper lobe，with scattered multiple nodules in both lungs；B.patchy consolidation in right upper lobe，with enlargement of mediastinal lymph nodes
圖1胸部HRCT(2016-3-22)
Fig1HRCT(2016-3-22)

A.肺門(mén)、縱隔、頸部、肝門(mén)、腹膜后、左腹股溝、右側(cè)盆壁及盆腔腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高；B.右肺上葉實(shí)變影及團(tuán)片狀高密度影伴FDG攝取升高，縱隔可見(jiàn)代謝增高淋巴結(jié)
A.increased metabolism of multiple lymph nodes in the pulmonary hilum，mediastinum，neck，hepatic hilum，retroperitoneum，left groin，right pelvic wall，and pelvic mesenteric；B.consolidation and high-density shadow in right upper lobe，along with increased FDG uptake；lymph nodes with increased metabolism were visible in mediastinum
圖2PET-CT(2016-4-12)
Fig2PET-CT(2016-4-12)

入院查體：體溫36.1℃，生命體征平穩(wěn)，右側(cè)頸部、左腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌、活動(dòng)度可；雙下肺呼吸音低，余心肺查體無(wú)殊；腹部稍膨隆，腹軟，肝脾肋下未觸及；雙下肢無(wú)水腫。入院后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞31.25×109/L，Neu 23.87×109/L(76.4%)，EOS 1.04×109/L，血小板888×109/L，血紅蛋白97 g/L；血沉 109 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白222.7 mg/L；免疫指標(biāo)、腫瘤標(biāo)記物、病原學(xué)檢查陰性。胸腹盆增強(qiáng)CT見(jiàn)右肺大片實(shí)變，雙肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)，雙側(cè)大量胸腔積液，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腸壁水腫增厚，腹腔內(nèi)及腸系膜間見(jiàn)大量積液(圖3)；右頸部淋巴結(jié)活檢病理示淋巴結(jié)肉芽腫性炎，可見(jiàn)粗大球狀真菌，有內(nèi)生孢子，PAS染色(+)，抗酸染色(-)，六胺銀染色(+)，考慮為粗球孢子菌感染(圖4～6)；同時(shí)行腹穿及胸穿，并于胸水中找到粗球孢子菌包囊?？紤]患者2016年2月在美國(guó)洛杉磯、拉斯維加斯等處旅游1個(gè)月，診斷為播散性球孢子菌病，肺、胸膜、腹膜及多發(fā)淋巴結(jié)受累。給予伊曲康唑200 mg 每日2次靜脈輸液2周，復(fù)查胸腹盆CT示胸腹腔積液減少，腸壁增厚好轉(zhuǎn)，肺部病變加重?？紤]療效不佳，改為氟康唑400 mg 每12 h 1次聯(lián)合兩性霉素B靜脈輸液治療，其中兩性霉素B自2mg起始，逐漸增加至25 mg 每日1次靜脈輸液治療，同時(shí)給予地塞米松2 mg靜脈輸液每日1次預(yù)防過(guò)敏并控制炎癥反應(yīng)，后患者癥狀及肺內(nèi)病變均明顯好轉(zhuǎn)(圖7)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服氟康唑200 mg 每日2次，共12個(gè)月，頸部淋巴結(jié)消失，期間曾復(fù)查胸腹CT示右上肺原有病灶明顯吸收(圖8)。2017年4月停藥，6月再次出現(xiàn)發(fā)熱，頸部淋巴結(jié)腫大，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行淋巴結(jié)穿刺，病理提示淋巴結(jié)肉芽腫性炎，可見(jiàn)PAS(+)粗球孢子菌，考慮疾病復(fù)發(fā)，再次口服氟康唑200 mg 每日2次，癥狀緩解，頸部淋巴結(jié)縮小，目前患者繼續(xù)服藥隨診中。

A.右上肺病變較前略增大，雙肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)較前增多；B.雙側(cè)大量胸腔積液，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；C.部分腸壁水腫增厚，腹腔內(nèi)及腸系膜間見(jiàn)積液
A.the right upper lung lesions were slightly larger than before，and the diffused miliary nodules in both lungs increased；B.multiple enlarged lymph nodes and bilateral pleural effusion could be seen in the mediastinum area；C.parts of the intestinal wall were swollen and thickened；pleural effusions and ascites were newly-presented
圖3胸腹盆增強(qiáng)CT(2016-4-26)
Fig3Chest and abdominal contrast-enhanced CT(2016-4-26)

圖4頸部淋巴結(jié)活檢，可見(jiàn)肉芽腫性病變伴壞死(箭頭)(HE，低倍放大)
Fig4Granulomatous lesions with necrosis(arrow)are seen in cervical lymph node biopsy(HE，low magnification)

圖5頸部淋巴結(jié)活檢壞死物內(nèi)見(jiàn)粗大球狀體(箭頭)，被覆雙層包膜，有內(nèi)生孢子，周?chē)兄行粤＜?xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，高倍放大)
Fig5Cervical lymph node biopsy showed coarse spheroids(arrow)，which were covered by double-layer envelope，with endospores inside，and surrounded by neutrophils and eosinophils(HE，high magnification)

圖6頸部淋巴結(jié)病理內(nèi)可見(jiàn)六胺銀染色陽(yáng)性的球狀體(六胺銀染色，中倍放大)
Fig6Pathology of cervical lymph nodes reveals hexamine silve-stained spheroids(hexamine silver staining，medium magnification)

討 論

球孢子菌病主要由粗球孢子菌(C.immitis)和C.posadasii感染引起，兩種真菌雖在基因水平上不同，但菌種的形態(tài)、表型及感染后臨床表現(xiàn)類(lèi)似，流行區(qū)域相互重疊，故臨床上統(tǒng)稱(chēng)為球孢子菌[25]。球孢子菌屬均為雙相真菌，存在于干旱的沙質(zhì)土壤中，因此其流行區(qū)域?yàn)槊绹?guó)西部，如亞利桑那州、新墨西哥州南部、德克薩斯州西部和加利福尼亞州的中央山谷。此外，墨西哥、委內(nèi)瑞拉等國(guó)也有部分球孢子菌病流行的報(bào)道[26]。但非流行區(qū)也有散發(fā)病例報(bào)道。本研究33例球孢子菌患者中，僅有7例患者發(fā)病前到過(guò)球孢子菌的流行區(qū)域，推測(cè)球孢子菌可能廣泛分布，故臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)球孢子菌病的認(rèn)識(shí)，提高警惕。

A.右肺上葉實(shí)變較前吸收，雙肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)較前略好轉(zhuǎn)；B.胸腔積液較前減少，縱隔、腋窩淋巴結(jié)基本同前
A.the lesion in right upper lobe had been obviously absorbed and the diffuse miliary nodules in both lungs were slightly improved；B.the pleural effusion was reduced and the mediastinum and axillary lymph nodes remained the same
圖7胸部CT平掃(2016-6-8)
Fig7Chest CT(2016-6-8)

A.右肺上葉病灶較前明顯吸收；B.右肺上葉病灶較前明顯吸收
A.the lesion in right upper lobe lesion was remarkably absorbed；B.the lesion in right upper lobe lesion was remarkably absorbed
圖8胸部CT平掃(2016-7-18)
Fig8Chest CT(2016-7-18)

球孢子菌在雨季可生長(zhǎng)為有隔菌絲，成熟的菌絲可轉(zhuǎn)化為關(guān)節(jié)孢子，當(dāng)環(huán)境濕度降低，破裂的關(guān)節(jié)孢子隨灰塵播散至空氣中，被人體吸入，開(kāi)始體內(nèi)的寄生生活[27]。吸入的關(guān)節(jié)孢子直接進(jìn)入終末細(xì)支氣管，并逐漸發(fā)育成內(nèi)含大量?jī)?nèi)生孢子的包囊，包囊破裂后，孢子在體內(nèi)經(jīng)淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散至呼吸系統(tǒng)之外，如骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚等處。有少部分患者亦可因傷口直接接觸被關(guān)節(jié)孢子污染的物體而感染。近年來(lái)有部分研究發(fā)現(xiàn)，在某些小型嚙齒類(lèi)動(dòng)物上可分離出球孢子菌，因此推測(cè)，該類(lèi)動(dòng)物在球孢子菌的傳播過(guò)程中起一定作用[28]。在流行區(qū)域，經(jīng)常接觸土壤的農(nóng)民、建筑工人患病率較高[29]。此外，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、移植及人類(lèi)免疫缺陷病毒[30]感染等免疫抑制患者亦是球孢子菌病的易感人群，且這部分患者病情較重。但在本研究33例患者中，僅有6例處于免疫抑制狀態(tài)，考慮可能與我國(guó)為非流行區(qū)，人群普遍易感有關(guān)，即使非免疫抑制患者，亦可感染。

球孢子菌病的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異大，與吸入或接觸球孢子菌的數(shù)量及機(jī)體的免疫狀態(tài)相關(guān)。在流行區(qū)，半數(shù)人群感染球孢子菌后并無(wú)臨床表現(xiàn)，而在發(fā)病的人群中，全身各個(gè)系統(tǒng)均可受累，其中以呼吸系統(tǒng)病變最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣短等；此外，皮膚、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染亦不少見(jiàn)。本組33例患者中，有24例(72.7%)呼吸系統(tǒng)受累，6例(18.2%)皮膚受累，3例骨骼受累，2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，角膜及胃受累各1例。

球孢子菌肺部感染的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以結(jié)節(jié)影居多，但特異性不強(qiáng)，易與其他疾病混淆，亦可表現(xiàn)為實(shí)變影、空洞、胸腔積液、多發(fā)斑片影及團(tuán)塊影，同時(shí)可合并縱隔淋巴結(jié)腫大。本研究33例患者中，14例表現(xiàn)為各類(lèi)肺部結(jié)節(jié)，5例合并縱隔淋巴結(jié)腫大，表現(xiàn)為實(shí)變影及空洞各4例，胸腔積液3例，多發(fā)斑片影及團(tuán)塊影各2例。

對(duì)于球孢子菌的檢查，可采用標(biāo)本直接鏡檢、真菌培養(yǎng)、組織病理、血清學(xué)檢測(cè)及球孢子菌皮試等方法進(jìn)行檢測(cè)[31]。球孢子菌病患者體液進(jìn)行直接鏡檢時(shí)可以看到粗大的厚壁球形體，為球孢子菌的成熟包囊，無(wú)出芽，內(nèi)有內(nèi)生孢子[32]，痰液中可以看到孢子或菌絲的。本研究典型病例胸水中可見(jiàn)典型粗球孢子菌的厚壁球形體。球孢子菌素皮試是國(guó)外常用的球孢子菌病診斷試驗(yàn)[33]，國(guó)內(nèi)較為少見(jiàn)，該方法診斷的敏感性和特異性均很高，但不能區(qū)分現(xiàn)癥感染還是既往感染。在國(guó)外球孢子菌血清學(xué)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用廣泛。特異性IgM抗體在感染后4周內(nèi)即可出現(xiàn)，可提示現(xiàn)癥感染。IgG抗體在感染的后期，即4～12周時(shí)出現(xiàn)，其滴度的高低可以反映感染的嚴(yán)重程度，故對(duì)療效監(jiān)測(cè)會(huì)有一定的作用[34]。但在人類(lèi)免疫缺陷病毒感染等免疫抑制狀態(tài)人群中，血清學(xué)檢查會(huì)出現(xiàn)假陰性[35]。受累組織在病理學(xué)方面主要表現(xiàn)為肉芽腫性病變，慢性化的病灶中可見(jiàn)纖維化和干酪樣物質(zhì)，病灶內(nèi)可見(jiàn)PAS染色及六銨銀染色陽(yáng)性的粗大球狀真菌，直徑20～80 μm，有大量?jī)?nèi)生孢子。本組典型病例右頸部淋巴結(jié)活檢和胸水中均可見(jiàn)粗球孢子菌包囊，具有確診意義。因我國(guó)處于非流行區(qū)域，未常規(guī)開(kāi)展皮試及血清學(xué)檢查，故在我國(guó)或其他非流行區(qū)，如懷疑該病，應(yīng)積極進(jìn)行病理檢查及直接鏡檢，以期盡早確診。

原發(fā)的輕中度肺部感染患者推薦使用伊曲康唑或氟康唑進(jìn)行治療，療程3～12個(gè)月，可定期復(fù)查CT以評(píng)估治療效果。對(duì)嚴(yán)重局部感染及播散性肺部感染的患者，推薦使用兩性霉素B序貫伊曲康唑或氟康唑，總療程為1年。近年來(lái)亦有報(bào)道稱(chēng)，泊沙康唑?qū)η蜴咦泳〉闹委熡行?。?duì)于感染后遺留空洞并有咯血的患者，可行外科手術(shù)切除；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者，推薦大劑量長(zhǎng)程氟康唑治療，亦可聯(lián)合兩性霉素B鞘內(nèi)注射[36]。本研究中的典型病例應(yīng)用了兩性霉素B聯(lián)合氟康唑靜脈輸液并序貫氟康唑口服進(jìn)行治療，總療程達(dá)到1年，但停藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱及淋巴結(jié)腫大，考慮疾病復(fù)發(fā)所致，可見(jiàn)針對(duì)多系統(tǒng)受累的患者，治療方面需應(yīng)用足量、長(zhǎng)程使用敏感的抗真菌藥物，才能達(dá)到治愈的效果。此外，雖然大多數(shù)指南認(rèn)為球孢子菌病治療過(guò)程中應(yīng)避免應(yīng)用激素，但在少數(shù)炎癥反應(yīng)較重的個(gè)案中，激素的應(yīng)用可明顯改善存在急性呼吸窘迫綜合征及胸水等癥狀的球孢子菌病患者預(yù)后[37]，而在球孢子菌腦膜炎患者中，激素的應(yīng)用也可顯著減少繼發(fā)腦血管事件的發(fā)生[38]。本研究典型病例在疾病初期亦存在較重的炎癥反應(yīng)，有高熱、多漿膜腔積液等表現(xiàn)，白細(xì)胞、血沉等反應(yīng)炎癥狀態(tài)的指標(biāo)也明顯升高，因此治療過(guò)程中在加用兩性霉素B及氟康唑抗感染的同時(shí)應(yīng)用了小劑量糖皮質(zhì)激素，一方面有效預(yù)防了兩性霉素B等藥物帶來(lái)的過(guò)敏等不良反應(yīng)，同時(shí)迅速改善因較重炎癥反應(yīng)帶來(lái)的癥狀。

綜上，球孢子菌病及早診斷，合理用藥，預(yù)后一般較好。多系統(tǒng)受累和免疫抑制是球孢子菌病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，對(duì)于該類(lèi)患者應(yīng)給予充分的重視，足量、足療程用藥，警惕疾病急速進(jìn)展最終導(dǎo)致預(yù)后不良。