雙相情感障礙的生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

鮑 爽，任 燕，崔曉紅，孫曉麗，陳真竹，楊 紅

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院精神衛(wèi)生科，太原 030000)

既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙，稱為雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)，又稱雙相障礙，最典型的形式是躁狂和抑郁交替出現(xiàn)。2004年世界衛(wèi)生組織將BD列為世界所有年齡段人群第12種最常見(jiàn)的中至重度致殘性疾病，目前病因尚不清楚，可能與遺傳、生化、環(huán)境因素相關(guān)[1]。BD常在癥狀出現(xiàn)數(shù)年后確診，病程呈多變性，癥狀主要包括抑郁、躁狂、輕躁狂及精神病性癥狀，單相發(fā)作較少見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，5年內(nèi)BD的復(fù)發(fā)率>70%[1]。目前BD診斷僅依據(jù)臨床癥狀的主觀識(shí)別，無(wú)客觀指標(biāo)的支持，故誤診率及漏診率較高[2]。目前為止，尚無(wú)生物學(xué)標(biāo)志物被批準(zhǔn)用于BD的診斷及治療，因此探索有效及可靠的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)提高BD診斷的準(zhǔn)確性以及指導(dǎo)制定預(yù)防及治療策略至關(guān)重要。有研究表明，BD的生物學(xué)標(biāo)志物主要涉及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)、代謝組學(xué)因子[3]?，F(xiàn)就近年來(lái)BD生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述，以期為相關(guān)研究提供幫助。

1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類由神經(jīng)支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)分子，是神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活的必需物質(zhì)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4/5[4]。

1.1BDNF 目前關(guān)于BD中BDNF的研究結(jié)果較一致。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，躁狂期與抑郁期BD患者血漿或血清BDNF水平顯著低于正常對(duì)照組，而緩解期BD患者血漿或血清BDNF水平較正常對(duì)照組無(wú)明顯變化[4]。近期一項(xiàng)Meta分析結(jié)果與以上研究結(jié)果一致[5]。BDNF水平僅在BD急性期發(fā)生變化，而緩解期無(wú)明顯變化，可見(jiàn)BDNF可能是BD急性期的生物學(xué)標(biāo)志物。但少數(shù)研究表明，BD緩解期患者較正常人群BDNF水平降低[6-8]。

Jacoby等[9]發(fā)現(xiàn)，BD疾病后期BDNF水平降低，且BDNF水平與病程進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。Aas等[10]的研究表明，BDNF水平與抑郁發(fā)作次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且抑郁期BD患者的康復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)，BDNF水平越高。由此可見(jiàn)，BDNF與疾病進(jìn)展相關(guān)，可作為評(píng)判疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。de Sousa等[11]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型躁狂期BD患者經(jīng)1個(gè)月鋰鹽治療后，BDNF水平升高，但未發(fā)現(xiàn)BDNF與療效的關(guān)系，故可推測(cè)，BDNF與BD進(jìn)展相關(guān)，BD病情越嚴(yán)重，BDNF水平越低；但BDNF水平變化與療效關(guān)系的研究缺乏一致性，仍需擴(kuò)大樣本的進(jìn)一步重復(fù)研究。

1.2其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 目前對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的研究較少，且結(jié)果不一致[8]。一項(xiàng)納入49例I型BD患者及36名健康對(duì)照者的神經(jīng)生長(zhǎng)因子研究表明，BD患者神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平較對(duì)照組低，并與躁狂癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[12]。然而，Kim等[13]的研究表明，BD患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與正常對(duì)照組相當(dāng)。

2 炎癥介質(zhì)

BD炎癥相關(guān)標(biāo)志物包括細(xì)胞因子、趨化因子及急性期蛋白(免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白、B因子、C反應(yīng)蛋白)[14-15]。目前，對(duì)炎癥因子研究結(jié)果的一致性較差，其具體機(jī)制仍不明確。相關(guān)Meta分析表明，躁狂期BD患者可溶性腫瘤壞死因子受體-1、腫瘤壞死因子-α、可溶性白細(xì)胞介素(interleukin，IL)受體-2、IL-6、可溶性IL受體-6、CXC趨化因子配體10、CXC趨化因子配體11等炎癥因子的水平增高，但有少數(shù)研究持相反觀點(diǎn)[9,16-17]。一項(xiàng)Meta分析表明，緩解期BD患者可溶性腫瘤壞死因子受體-1水平升高[8]。但另有研究表明，緩解期BD患者IL-17 水平升高，對(duì)抑郁期BD患者炎癥因子的研究較少，且一致性差，其中一致性較強(qiáng)的研究結(jié)果提示，抑郁期BD患者可溶性IL受體-1及趨化因子10水平增高[18-19]。此外，一項(xiàng)Meta分析表明，急性期及緩解期BD患者C反應(yīng)蛋白水均增高[20]。

2.1IL IL水平與BD存在相關(guān)性。Kim等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，躁狂期BD患者的IL-6與腫瘤壞死因子-α水平均增高，經(jīng)6周心境穩(wěn)定劑治療，IL-6水平下降，而腫瘤壞死因子-α水平無(wú)變化，可見(jiàn)，IL-6可能是躁狂期BD患者的特異性標(biāo)志物。然而，Dargél等[20]認(rèn)為，C反應(yīng)蛋白與躁狂期BD患者的療效相關(guān)，是躁狂期的特異性標(biāo)志物，而非IL-6。有研究表明，IL-6可能是BD疾病進(jìn)程的重要標(biāo)志物[22]。Queissner等[23]也認(rèn)為，女性BD患者的IL-6、C反應(yīng)蛋白水平與BD疾病進(jìn)展、癥狀嚴(yán)重程度及情緒發(fā)作次數(shù)成正比。此外，相關(guān)研究也認(rèn)為，IL-1、IL-2、IL-6及C反應(yīng)蛋白家族均為BD疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志物[24]。綜上所述，IL-6及C反應(yīng)蛋白可能是BD重要的生物學(xué)標(biāo)志物，但目前研究結(jié)果的一致性較差，仍需進(jìn)一步研究。

3 氧化應(yīng)激

氧化及抗氧化系統(tǒng)的不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，并可對(duì)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA/RNA等造成損害[30]。研究表明，脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)因子可能是BD的潛在標(biāo)志物[31-32]。Scaini等[33]的研究表明，脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)因子硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactive substances，TBARS)是唯一在抑郁期、躁狂期及緩解期BD患者中均增高的生物標(biāo)志物。另有研究表明，躁狂期BD患者經(jīng)抗躁狂藥物治療后，其TBARS水平降低[34]。de Sousa等[35]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)6周碳酸鋰治療的早期抑郁期BD患者的TBARS水平也降低。綜上所述，BD患者TBARS水平較正常人群升高，且經(jīng)治療急性期BD患者的TBARS水平降低，可見(jiàn)TBARS很可能是診斷BD以及評(píng)價(jià)藥物療效的標(biāo)志物。

8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷為DNA損傷標(biāo)志物。一項(xiàng)尸檢研究表明，精神疾病(精神分裂癥、BD、抑郁障礙等)患者的8-氧鳥(niǎo)嘌呤(RNA損傷標(biāo)志物)以及8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平均較健康對(duì)照組增高，且8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平是健康對(duì)照組的15倍，表明DNA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激損害的主要靶點(diǎn)[36]。另有研究表明，BD患者血液及尿液中的8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平升高，并與躁狂的發(fā)作次數(shù)相關(guān)[37]。Korhan等[38]的研究也表明，DNA損傷程度與BD疾病嚴(yán)重程度成正比。

研究表明，躁狂期及抑郁期BD患者的羰基化蛋白(蛋白質(zhì)損傷標(biāo)志物)水平較健康對(duì)照組升高[39-40]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)緩解期BD患者羰基化蛋白的變化情況。有研究表明，抑郁期BD患者羰基化蛋白水平與漢密頓抑郁量表評(píng)分成正比，可能與BD病程及其嚴(yán)重程度相關(guān)[41]。

4 代謝組學(xué)標(biāo)志物

代謝組學(xué)是在給定時(shí)間和條件下，對(duì)生物系統(tǒng)細(xì)胞的所有小分子代謝物質(zhì)的定性分析，并定量描述生物內(nèi)源性代謝物質(zhì)及其內(nèi)因和外因變化應(yīng)答規(guī)律的科學(xué)。代謝組學(xué)廣泛應(yīng)用于疾病診斷、藥物毒理、中醫(yī)藥等方面，其在精神疾病領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注，對(duì)精神疾病患者血液、腦脊液及尿液樣品代謝組學(xué)的研究日益廣泛，將有助于精神疾病的早期診斷、病因探索和治療等。

4.1腦脊液 目前，對(duì)BD患者腦脊液的代謝組學(xué)研究較少。Yoshimi等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，男性BD患者腦脊液異檸檬酸水平明顯高于健康對(duì)照組人群。對(duì)大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，經(jīng)4周情感穩(wěn)定劑治療BD大鼠的異檸檬酸水平無(wú)明顯變化，表明異檸檬酸代謝異常在BD發(fā)病中起重要作用，進(jìn)一步證明了BD的線粒體功能障礙假說(shuō)[3]。

4.2尿液 國(guó)內(nèi)外對(duì)BD患者尿液標(biāo)志物進(jìn)行了廣泛研究。Chen等[43]采用核磁共振波譜儀及氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)對(duì)BD患者尿液中代謝物進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，BD患者尿液中存在β丙氨酸、2,4-二羥基嘧啶、壬二酸、和假尿苷和α羥丁酸5種特異性代謝物，其中β丙氨酸、壬二酸和α羥丁酸水平升高，而假尿苷和2,4-二羥基嘧啶水平降低。Chen等[44]的研究表明，與重性抑郁障礙患者相比，BD患者尿液中肌酐、丙酸鹽、甲酸鹽和β丙氨酸水平升高，苯丙氨酸、2-4-二羥基嘧啶和2-3-二羥基丁酸水平降低，故可據(jù)此有效區(qū)分兩者，有助于客觀診斷試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展。此外，Xu等[45]采用氣相色譜-質(zhì)譜代謝組學(xué)方法對(duì)尿液中代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BD患者尿液中存在37種代謝產(chǎn)物異常，其中2,4-二羥基嘧啶可能是有效診斷BD的生物學(xué)標(biāo)志物。且2,4-二羥基嘧啶參與形成谷氨酰胺，表明谷氨酰胺紊亂與BD的病理生理過(guò)程相關(guān)。上述研究對(duì)尿液中2,4-二羥基嘧啶代謝結(jié)果的認(rèn)識(shí)較一致，2,4-二羥基嘧啶可能是診斷BD的有效生物學(xué)標(biāo)志物，但目前尚未對(duì)用藥前后2,4-二羥基嘧啶的代謝改變進(jìn)行研究，未來(lái)可通過(guò)進(jìn)一步研究確定其在BD病理生理過(guò)程中的作用。

4.3尸檢腦組織 精神疾病是腦源性疾病，對(duì)尸檢腦組織代謝組學(xué)的研究可更好地篩選診斷疾病的生物標(biāo)志物。Lan等[46]采用核磁共振波譜儀對(duì)BD患者尸體腦組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，BD患者腦組織的谷氨酸、肌酸及肌醇水平升高，且谷氨酸/谷氨酰胺比值下降。對(duì)BD大鼠模型進(jìn)行藥物治療顯示，丙戊酸鹽治療BD大鼠血漿谷氨酸/谷氨酰胺比率下降；鋰鹽治療BD大鼠血漿γ-氨基丁酸水平升高；鋰或丙戊酸鹽治療BD大鼠血漿肌酸及肌醇水平下降。由此可見(jiàn)，興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡是BD發(fā)生以及疾病進(jìn)展的中心機(jī)制。

4.4血液 研究者對(duì)BD患者血液標(biāo)志物也進(jìn)行了研究。Sussulini等[47]發(fā)現(xiàn)，糖蛋白脂質(zhì)、單和多不飽和脂肪、乙酸膽堿、谷氨酸、肌醇是BD患者血液中的異常代謝物，其中谷氨酸鹽和肌醇可發(fā)生顯著變化。Sethi等[48]的研究也發(fā)現(xiàn)，血脂、血脂代謝相關(guān)分子(膽堿、肌醇)和一些關(guān)鍵的氨基酸(N-乙?；?L-苯基丙氨酸，N-乙?；?L-天冬氨酰-L-谷氨酸，L-谷氨酰胺)均是BD的差異代謝物。Yoshimi等[49]對(duì)BD患者血液代謝物的Logistic多因素分析顯示，與健康對(duì)照組相比，BD患者血漿丙酮酸、α酮戊二酸、N-乙酰谷氨酸、精氨酸升高，絲氨酸、β丙氨酸降低；且經(jīng)鋰鹽治療BD大鼠模型血漿α 酮戊二酸水平升高，但其他代謝物水平無(wú)明顯變化。Burghardt等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，接受鋰鹽及二代抗精神病藥物治療BD患者的差異代謝物為亞油酸、丙酮酸、葡萄糖，提示藥物代謝組學(xué)可能對(duì)BD具有診斷特異性；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)二代抗精神病藥物治療BD患者與精神分裂癥患者的差異代謝物為亞油酸、生物素、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘油磷脂?；诖x組學(xué)對(duì)氯胺酮治療BD患者藥物應(yīng)答組及非應(yīng)答組血漿差異代謝物的研究發(fā)現(xiàn)，篩選出11種主要來(lái)自脂肪?；易宓拇x物，提示BD可能與線粒體功能障礙相關(guān)[51]。Kurita等[52]對(duì)2例Ⅰ型BD患者的研究表明，血漿3-甲基-4-羥基苯乙二醇可反映Ⅰ型BD患者從躁狂轉(zhuǎn)向抑郁的病理生理過(guò)程，并與大腦中去甲腎上腺素水平相關(guān)。目前，基于BD代謝組學(xué)異常代謝物及用藥前后代謝物變化的研究較少，且研究結(jié)論的一致性較差，仍需要進(jìn)一步的研究。

5 小 結(jié)

目前，對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子特別是BDNF的研究較成熟，研究結(jié)果較一致。BDNF可有效區(qū)分BD患者與健康人群，有助于BD的診斷，并可能與BD疾病進(jìn)程及癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，但其與藥物療效的關(guān)系仍不明確。炎癥與BD的病理生理過(guò)程相關(guān)，但炎癥介質(zhì)與BD相關(guān)性的研究結(jié)論的一致性較差，可能與炎癥介質(zhì)數(shù)量較多以及炎癥機(jī)制較復(fù)雜有關(guān)。代謝組學(xué)是一種研究體液代謝物的新方法，目前已用于精神疾病(精神分裂癥、抑郁障礙以及BD等)的研究，但尚不能作為區(qū)分BD患者與健康人群的標(biāo)志物，可能與研究方法、生物體液、藥物代謝影響等因素有關(guān)。此外，目前對(duì)評(píng)價(jià)BD治療藥物療效標(biāo)志物的研究較少，且一致性較差，可能與BD規(guī)范化治療(三聯(lián)用藥)中藥物劑量調(diào)整較為復(fù)雜有關(guān)，故仍需要進(jìn)一步研究以完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)及治療方案。