支氣管擴(kuò)張感染解甘露醇羅爾斯頓菌45例臨床分析

徐存來 龔恩惠 李 露 錢俊峰 林菲菲 金元虹 潘炯偉 曹 卓

支氣管擴(kuò)張是多種病因所導(dǎo)致的肺支氣管病理性擴(kuò)張，伴有反復(fù)發(fā)生的化膿性慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或反復(fù)性的咳嗽咳痰，伴或不伴咯血，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓[1]。支氣管擴(kuò)張癥的患病率隨年齡增加而增高，但我國尚無相關(guān)流行病學(xué)資料，隨著高分辨率CT在臨床當(dāng)中的普及，其檢出率逐年升高[2]。支氣管擴(kuò)張癥患者的微生物學(xué)種類及耐藥性研究報(bào)道較少，痰培養(yǎng)較多見的分離菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌及流感嗜血桿菌[3]。解甘露醇羅爾斯頓菌屬于羅爾斯頓菌屬，為革蘭陰性桿菌，是少見的機(jī)會(huì)致病菌，可引起老年性肺炎、腹腔感染、腦膜炎和囊性纖維化病感染等多種疾病[4]。在我國臨床分離株中罕見該菌，從支氣管擴(kuò)張患者中分離到該菌目前國內(nèi)尚無報(bào)道[5]。本研究通過回顧性分析 45 例支氣管擴(kuò)張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的一般情況及基礎(chǔ)疾病史、臨床主訴及體征、影像學(xué)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、細(xì)菌藥敏結(jié)果、療效及轉(zhuǎn)歸，以總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)。

材料與方法

1.一般資料:選取麗水市人民醫(yī)院 2016年5月～2018年5月住院的解甘露醇羅爾斯頓菌所致支氣管擴(kuò)張伴感染患者45例，其中，男性38例，女性7例，患者年齡30～94 歲，平均年齡67±15歲，其中呼吸與危重癥科普通病房24例，重癥監(jiān)護(hù)室21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上漢族中國人，參考《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》診斷為支氣管擴(kuò)張癥，并在筆者院期間行3次痰培養(yǎng)均為解甘露醇羅爾斯頓菌(純培養(yǎng)或優(yōu)勢生長)且藥敏結(jié)果相同[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：每位患者均行全套腫瘤指標(biāo)、肺功能、胸部CT及3次痰找結(jié)核菌菌涂片排除慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核及支氣管肺癌等其他肺部疾病。

2.支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷依據(jù)： 參考《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》[1]?；颊哂锌人钥忍蛋Y狀，合并或不合并咯血，聽診肺部可聞及濕性啰音，胸部CT平掃可見：支氣管呈柱狀及囊狀改變、黏液阻塞、樹枝發(fā)芽征、馬賽克征及氣道壁增厚。

3.細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn):合格痰標(biāo)本接種血瓊脂平板并經(jīng)35℃恒溫培養(yǎng)48h，生長中等、濕潤、凸起、圓形及邊緣整齊的淡棕色菌落。使用IVD MALDI Biotyper2.3飛行質(zhì)譜儀進(jìn)行菌種鑒定，鑒定結(jié)果為解甘露醇羅爾斯頓菌。藥敏試驗(yàn): 使用VITEK2-technology AST-GN13 藥敏卡。

4.方法：回顧性研究支氣管擴(kuò)張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的臨床表現(xiàn)及療效，包括一般情況及基礎(chǔ)疾病史、臨床主訴及體征、影像學(xué)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、細(xì)菌藥敏結(jié)果、療效及轉(zhuǎn)歸。療效標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)范抗感染治療3天，咳嗽咳痰癥狀及肺部干濕性啰音較入院時(shí)好轉(zhuǎn)，同時(shí)無發(fā)熱或體溫較入院時(shí)下降判定為好轉(zhuǎn)；反之，如咳嗽咳痰癥狀及肺部干濕性啰音較入院時(shí)無好轉(zhuǎn)，或體溫較入院時(shí)無下降則評(píng)定為無效。胸部CT平掃均采用東芝Aquilion ONE 320 層CT進(jìn)行掃描。血常規(guī)及CRP使用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀進(jìn)行檢測，血清淀粉樣蛋白A采用免疫比濁法檢測，降鈣素原采用ILMA法檢測。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)雙樣本方差齊性檢驗(yàn)(F試驗(yàn))的結(jié)果，年齡、WBC、NE及CRP的比較采用雙樣本異方差雙尾t檢驗(yàn)；PCT及SAA的比較采用雙樣本等方差雙尾t檢驗(yàn)。留置導(dǎo)管或呼吸機(jī)使用、高血壓病、冠心病、心力衰竭、腎衰竭、肺外腫瘤、單雙側(cè)支氣管擴(kuò)張、自身免疫疾病及胸腔積液比例的比較采用校正卡方檢驗(yàn)；腦血管病、糖尿病及長期激素使用比例的比較采用直接χ2檢驗(yàn)。以“抗感染治療3日療效”為因變量，以向前LR法進(jìn)行二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料:入選 45 例患者，根據(jù)患者3天療效分為：無效組患者 17 例(37.8%)及好轉(zhuǎn)組患者 28例(62.2%)。無效組男性患者15例(88.2%)，女性患者2例(11.8%)；好轉(zhuǎn)組男性患者23例(82.1%)，女性患者5例(17.9%)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無效組年齡為75±11歲，好轉(zhuǎn)組年齡為63±16歲，無效組顯著高于好轉(zhuǎn)組(t=2.302，P=0.026)。兩組分別有14例(82.4%)及13例(46.4%)患者本次住院期間有有創(chuàng)操作史，包括使用呼吸機(jī)(有創(chuàng)或無創(chuàng))或留置導(dǎo)管(包括深靜脈插管、鼻胃管、鼻空腸管、導(dǎo)尿管及胸腔引流管等各種置管)，無效組顯著高于好轉(zhuǎn)組(χ2= 5.688，P=0.017)。既往病史(包括高血壓、冠心病、心力衰竭、腦血管病、腎衰竭、糖尿病、長期激素使用、自身免疫疾病及肺外腫瘤)見表1，其中無效組腦血管病比例顯著高于好轉(zhuǎn)組(χ2=15.069，P=0.001),其余差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者一般情況及基礎(chǔ)疾病史

2.臨床表現(xiàn)與輔助檢查：45例患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰及肺部干濕性啰音。胸部CT檢查多表現(xiàn)為單側(cè)(或雙側(cè))支氣管擴(kuò)張伴感染，伴(或不伴)胸腔積液。無效組雙側(cè)支氣管擴(kuò)張7例(41.1%)，單側(cè)支氣管擴(kuò)張10例(58.9%)；好轉(zhuǎn)組雙側(cè)支氣管擴(kuò)張6例(21.4%)，單側(cè)支氣管擴(kuò)張22例(78.6%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無效組雙側(cè)胸腔積液2例(11.7%)，單側(cè)胸腔積液7例(41.2%)，無胸腔積液8例(47.1%)；好轉(zhuǎn)組雙側(cè)胸腔積液2例(7.1%)，單側(cè)胸腔積液11例(39.3%)，無胸腔積液15例(53.6%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞(NE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及血清淀粉樣蛋白A(SAA)均有不同程度升高，詳見表 2。其中無效組WBC、NE、CRP、PCT及SAA等指標(biāo)均顯著高于好轉(zhuǎn)組(P<0.05)。

3.痰培養(yǎng)結(jié)果：痰培養(yǎng)3次結(jié)果均為解甘露醇羅爾斯頓菌(純培養(yǎng)或優(yōu)勢生長)且藥敏結(jié)果相同。

4.藥敏結(jié)果：對(duì)所有分離菌進(jìn)行藥敏鑒定，分離出的解甘露醇羅爾斯頓菌對(duì)氨曲南(100.0%)、頭孢哌酮(88.9%)及美羅培南(86.7%)耐藥率較高；對(duì)頭孢吡肟(100.0%)、左氧氟沙星(97.8%)、頭孢哌酮/舒巴坦(95.6%)及米諾環(huán)素(95.6%)敏感度較高,詳見表 3。

表2 5種炎性指標(biāo)的比較

表3 分離菌耐藥結(jié)果[n(%)]

5.診治與預(yù)后：無效組在解甘露醇羅爾斯頓菌培養(yǎng)前14天內(nèi)有4例(23.5%)使用3種抗菌藥物，有8例(47.1%)使用2種抗菌藥物，5例(29.4%)使用1種抗菌藥物；好轉(zhuǎn)組14天內(nèi)有15例(53.6%)使用2種抗菌藥物，13例(46.4%)使用1種抗菌藥物。初始應(yīng)用抗菌藥物主要為哌拉西林/酶抑制藥(27例，60.0%)、喹諾酮類 (25例，55.6%)、 3代頭孢菌素類聯(lián)合或不聯(lián)合酶抑制劑(13例，28.9%)、碳青霉烯類 (9例，20.0%)等。治療終點(diǎn)(30天)：治愈好轉(zhuǎn) 37 例(82.2%)，死亡8例(17.8%)。其中好轉(zhuǎn)組28例患者無復(fù)發(fā)或加重，無效組17例患者好轉(zhuǎn)9例，死亡8例。

6.二元Logistic回歸結(jié)果：以“抗感染治療3日療效”為因變量，以向前LR法二元Logistic回歸結(jié)果顯示,logit(P)=3.782×腦血管病率+3.585×有創(chuàng)操作率-2.438，腦血管病(P=0.001，OR=43.896，95% CI:4.619～417.178)，有創(chuàng)操作(P=0.018，OR=36.047，95% CI:1.854～700.895)，詳見表4。

表4 二元Logistic回歸詳細(xì)結(jié)果

討 論

支氣管擴(kuò)張是一種化膿性的慢性氣道疾病，以氣道和氣管的破壞和擴(kuò)張為主要特征。由于纖毛清除功能障礙導(dǎo)致多種細(xì)菌定植、慢性氣道炎癥及肺組織逐步破壞[6]。其常見的致病菌為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌[7]?？紤]到細(xì)菌在支氣管擴(kuò)張伴感染中的作用，更好的理解支氣管擴(kuò)張患者下呼吸道特定細(xì)菌種類和其既往病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及影像學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)系至關(guān)重要[8]。

羅爾斯頓菌屬是1995 年由日本研究者Yabuuchi提議設(shè)立的非發(fā)酵專性需氧的革蘭陰性桿菌屬，目前屬內(nèi)包括解甘露醇羅爾斯頓菌(R.mannitolilytica)、皮氏羅爾斯頓菌(R.pickettii)、R.insidiosa、R.solanacearum和R.syzygii5個(gè)菌種[9]。解甘露醇羅爾斯頓菌是人類的機(jī)會(huì)致病菌，在臨床分離的羅爾斯頓菌屬細(xì)菌中，解甘露醇羅爾斯頓菌(R.mannitolilytica)僅次于皮氏羅爾斯頓菌(R.pickettii)[4]。解甘露醇羅爾斯頓菌引起的各部位感染病例國內(nèi)外報(bào)道均不多，目前僅有囊性纖維化伴感染、老年性肺炎、菌血癥、腹透管感染及燒傷創(chuàng)面感染等[5,9～12]。從支氣管擴(kuò)張患者中分離到該菌目前國內(nèi)尚無報(bào)道。盡管引起人類感染的頻率較低，但所致的感染往往較嚴(yán)重，其病死率波動(dòng)于30%～85%不等[5,10]。本研究病死率為17.8%，較既往研究較低，可能與本研究入組病例包括呼吸普通病房各年齡段患者,而既往研究以ICU老年病例為主有關(guān)[5,10]。

國內(nèi)外解甘露醇羅爾斯頓菌感染臨床報(bào)道多為小樣本病例報(bào)道[9～12]。樣本量較多的為國內(nèi)36 例解甘露醇羅爾斯頓菌所致老年性肺炎的臨床分析[5]。該研究提示解甘露醇羅爾斯頓菌感染容易發(fā)生于基礎(chǔ)病史數(shù)量、使用抗菌藥物數(shù)量及接受有創(chuàng)治療數(shù)量較多的患者，但其未比較年齡對(duì)該菌感染療效的影響，也未比較具體基礎(chǔ)疾病病種對(duì)預(yù)后的影響。本研究無效組年齡顯著大于好轉(zhuǎn)組(P=0.026),且無效組腦血管病發(fā)生率(P=0.001)和有創(chuàng)操作率(P=0.017)均顯著高于好轉(zhuǎn)組，結(jié)合二元Logistic回歸結(jié)果，提示腦血管病及有創(chuàng)操作史可能是支氣管擴(kuò)張感染解甘露醇羅爾斯頓菌療效較差的危險(xiǎn)因素，因本研究病例數(shù)較少，有待于大樣本研究進(jìn)一步明確，其原因可能為細(xì)菌導(dǎo)管定植及腦血管病患者食管反流增多所致[13,14]。在既往研究中,50%患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，80%患者C反應(yīng)蛋白及97%患者中性粒細(xì)胞比例升高，但未對(duì)比具體數(shù)據(jù)[5]。本研究中無效組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及血清淀粉樣蛋白A等指標(biāo)均顯著高于好轉(zhuǎn)組，提示降鈣素原及血清淀粉酶蛋白A可能有助于解甘露醇羅爾斯頓菌感染肺部的嚴(yán)重程度及療效評(píng)估。本研究無效組基礎(chǔ)疾病較多，使用呼吸機(jī)或留置導(dǎo)管率顯著高于好轉(zhuǎn)組(82.4% vs 46.4%，P=0.017)，呼吸機(jī)或?qū)Ч艿募?xì)菌長期定植可能是導(dǎo)致無效組多種炎性指標(biāo)較好轉(zhuǎn)組顯著升高的主要原因[15,16]。

國外有報(bào)道顯示，患者在肺部感染解甘露醇羅爾斯頓菌后肺功能進(jìn)行性下降[11]。結(jié)合本研究胸部CT平掃提示感染解甘露醇羅爾斯頓菌支擴(kuò)患者合并胸腔積液比例較高(無效組雙側(cè)胸腔積液11.7%，單側(cè)胸腔積液41.2%；好轉(zhuǎn)組雙側(cè)胸腔積液7.1%，單側(cè)胸腔積液39.3%)，合并胸腔積液是否影響肺功能的主要原因，有待于開展大樣本量前瞻性研究加以證實(shí)。既往治療抗菌藥物的選擇80%以上采用聯(lián)合用藥，本研究藥敏病例提示, 頭孢吡肟，左氧氟沙星或頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)解甘露醇羅爾斯頓菌感染有一定療效，具體與其他方案優(yōu)劣還需要大樣本臨床試驗(yàn)加以證實(shí)[5,9～12，17]。

綜上所述，本研究報(bào)道了支氣管擴(kuò)張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的臨床表現(xiàn)及療效，結(jié)果提示腦血管病史及有創(chuàng)操作史可能是支氣管擴(kuò)張感染解甘露醇羅爾斯頓菌療效較差的危險(xiǎn)因素，頭孢吡肟或左氧氟沙星可能對(duì)其有一定效果，具體均有待于開展大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。