全國(guó)34 654例急性胰腺炎發(fā)病特征及胰酶抑制劑使用情況分析

毛旭峰,劉夢(mèng)薇,王 輝,劉正躍,楊樟衛(wèi)

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院信息科,上海 200085)

急性胰腺炎是由多種病因引起胰酶激活，繼而導(dǎo)致胰腺組織水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，并可伴有器官功能障礙。“胰酶消化學(xué)說(shuō)”是闡明急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜病理生理進(jìn)程的重要學(xué)說(shuō)之一，因此基于胰酶激活這一病理生理變化的治療原則——胰酶抑制劑在急性胰腺炎的治療中具有重要作用。目前，臨床上對(duì)胰酶抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀雖有部分研究，但一般都局限在小樣本范圍，并且評(píng)價(jià)的胰酶抑制類藥物種類和組合不夠全面。本研究擬通過(guò)對(duì)大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析，探索國(guó)內(nèi)急性胰腺炎的患者特征以及胰酶抑制劑類藥物的使用現(xiàn)狀，為該類藥物的合理應(yīng)用及指南共識(shí)的撰寫提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院科研服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)收集了全國(guó)192所醫(yī)院的患者電子病歷信息。每例患者的可用信息包含人口學(xué)特征、醫(yī)院特征、出入院診斷、醫(yī)囑用藥、檢查檢驗(yàn)結(jié)果和收費(fèi)情況等。根據(jù)國(guó)際疾病分類ICD-10編碼，統(tǒng)計(jì)192家醫(yī)院中出院診斷為急性胰腺炎(疾病編碼為K85)的患者醫(yī)療數(shù)據(jù)。主要納入標(biāo)準(zhǔn)：2015-01-01至2017-06-30期間出院并且主要診斷為急性胰腺炎的住院患者。 主要排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時(shí)間<3 d；(2)年齡<18歲或>100歲；(3)住院關(guān)鍵信息(包含年齡、臨床診斷、用藥信息、收費(fèi)記錄)任意一項(xiàng)缺失；(4)臨床診斷的ICD-10代碼與文字信息前后矛盾；(5)就診于急性胰腺炎收治人數(shù)<10例的醫(yī)院。

1.2 研究?jī)?nèi)容 此次研究納入的變量包含人口學(xué)特征、醫(yī)院等級(jí)、護(hù)理等級(jí)、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、胰酶抑制劑的使用、慢性合并癥。合并癥評(píng)估采用查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)，CCI被證明可與ICD-10代碼相關(guān)聯(lián)，并廣泛用于慢性合并癥嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)[1]。研究中選取的胰酶抑制劑類藥物為生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、烏司他丁和加貝酯，均為目前國(guó)內(nèi)該類藥物的主要品種，其中生長(zhǎng)抑素和奧曲肽同為天然生長(zhǎng)抑素衍生物，主要用于抑制腺體分泌，藥理作用相似，而烏司他丁和加貝酯則通過(guò)抑制胰蛋白酶發(fā)揮作用。藥物使用定義為研究時(shí)間段內(nèi)患者收費(fèi)信息中至少包含一條胰酶抑制劑類藥物的收費(fèi)記錄。此次研究還對(duì)藥物單一使用及聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了考查，聯(lián)合使用藥物定義為同一例患者在住院期間有≥2種藥品的收費(fèi)記錄。為了對(duì)不同藥物的用藥模式進(jìn)行比較，研究采用限定日劑量(DDD)的方法，限定日劑量由WHO官網(wǎng)或藥品說(shuō)明書得到，生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、烏司他丁、加貝酯的DDD分別為6 mg、0.7 mg、30萬(wàn)U和0.3 g。用藥頻度(DDDs)=用藥量/DDD。藥物使用強(qiáng)度=[DDDs/(用藥人數(shù)×天數(shù))]×100。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)患者的基線信息做描述性分析，對(duì)比不同特征患者的胰酶抑制劑使用比例，統(tǒng)計(jì)胰酶抑制劑不同用藥方案的比例，并對(duì)藥物使用強(qiáng)度進(jìn)行比較。使用SAS 9.4軟件做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；組間率的趨勢(shì)采用Cochran-Armitage 趨勢(shì)檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的基本特征 共有34 654例急性胰腺炎患者納入研究，研究對(duì)象的納入、排除流程見圖1?；颊咂骄挲g為(49.9±16.5)歲，男性占63.0%，78.8%的患者就診于三甲醫(yī)院；按醫(yī)保類型分類，納入社會(huì)基本醫(yī)療保險(xiǎn)者占60.3%，自費(fèi)者占30.4%。藥物使用方面，生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、烏司他丁、加貝酯的使用人數(shù)分別為16 750例(48.3%)、19 148例(55.3%)、10 939例(31.6%)和8 125例(23.4%)。患者的臨床特征中，CCI以0分為主，有26 534例(76.6%)；手術(shù)患者和非手術(shù)患者分別為7000例(20.2%)和27 654例(79.8%)。平均住院天數(shù)為12.1 d，平均住院費(fèi)用為29 450.8元。

圖1 研究對(duì)象的納入、排除流程圖Figure 1 The flowchart of inclusion and exclusion of the subjects

2.2 胰酶抑制劑用藥人群特征 用藥人群的人口學(xué)特征、臨床特征和醫(yī)療服務(wù)特點(diǎn)如表1所示。烏司他丁和奧曲肽的使用隨患者年齡增長(zhǎng)分別具有遞減和遞增的趨勢(shì)(P<0.01)；男性使用烏司他丁的比例高于女性(32.3%vs30.4%,P<0.01)；烏司他丁和奧曲肽傾向于在高等級(jí)醫(yī)院使用，而加貝酯更偏向于在低等級(jí)醫(yī)院使用。臨床特征方面，除加貝酯外，接受高等級(jí)護(hù)理的患者更傾向于使用胰酶抑制劑，且隨護(hù)理等級(jí)增加表現(xiàn)出遞增趨勢(shì)(P<0.01)。另外，合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者傾向于應(yīng)用烏司他丁和生長(zhǎng)抑素，而合并輕癥患者多應(yīng)用加貝酯。

表1 胰酶抑制劑用藥特征比較Table 1 Comparison of the medication features of trypsin inhibitors

CCI:查爾森合并癥指數(shù)

2.3 胰酶抑制劑的用藥評(píng)估 使用單藥和聯(lián)用兩種胰酶抑制劑的患者人數(shù)分別為14 539例(42.0%)和10 408例(30.0%)，見表2。單藥方案中， 使用人數(shù)最多的藥物是奧曲肽，占所有患者的23.1%；藥物聯(lián)用方案中，最常用的是“烏司他丁+奧曲肽”，占9.4%；重復(fù)使用相似藥理作用胰酶抑制劑的用藥方案占20.0%，其中“生長(zhǎng)抑素+奧曲肽”方案最頻繁，占5.1%。烏司他丁、生長(zhǎng)抑素、奧曲肽和加貝酯的藥物使用強(qiáng)度分別為22.1、25.9、25.3和14.7 DDDs/(100人·天)。

表2 胰酶抑制劑用藥方案的患者人數(shù)Table 2 The number of patiens treated with different medication protocols of trypsin inhibitors

3 討 論

研究表明，當(dāng)前國(guó)內(nèi)急性胰腺炎患者多為中年男性，發(fā)病平均年齡為49.9歲，男女患病人數(shù)之比為1.7∶1，發(fā)病年齡和以往報(bào)道的同類型研究相似，男性發(fā)病率略高于國(guó)外，同國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相當(dāng)[2-5]。本研究的急性胰腺炎患者多就診于三甲醫(yī)院，且大部分具有社會(huì)基本醫(yī)療保險(xiǎn)，患者平均住院天數(shù)為12.1 d，高于美國(guó)急性胰腺炎患者平均住院天數(shù)(4.94 d)[6]，住院天數(shù)中位數(shù)為10 d，略高于國(guó)內(nèi)其余單中心、小樣本研究結(jié)果(9 d)[7]?；颊咂骄≡嘿M(fèi)用為29 450.8元，低于國(guó)內(nèi)其他小范圍研究結(jié)果(約4～5萬(wàn)元)[7-8]。研究報(bào)道，生長(zhǎng)抑素及其衍生物對(duì)急性胰腺炎具有治療效果[9-10]，烏司他丁主要用于伴全身炎癥反應(yīng)綜合征或多器官功能衰竭的危重癥患者，而加貝酯僅能改善癥狀和縮短病程，對(duì)于緩解并發(fā)癥、提高治療有效率或降低死亡率效果不顯著[9]。在本研究中，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽的使用在患者中區(qū)分不明顯，其處方行為較均衡，且使用率和藥物使用強(qiáng)度均較高；使用烏司他丁的患者具有較長(zhǎng)的住院天數(shù)和較高的住院費(fèi)用，具有更嚴(yán)重的合并癥，并接受較高等級(jí)的護(hù)理，通常和生長(zhǎng)抑素或奧曲肽聯(lián)合使用；而通過(guò)加貝酯治療的患者則具有較短的住院天數(shù)和較低的住院費(fèi)用，在二甲醫(yī)院中應(yīng)用的比例較高。這表明醫(yī)師在開具胰酶抑制劑類藥物處方的時(shí)候會(huì)根據(jù)患者特點(diǎn)做選擇，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽似乎是最常見的選擇，因?yàn)檫@類藥物在治療急性胰腺炎時(shí)除了抑制胰腺分泌之外，還可抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白酶的分泌，預(yù)防和治療上消化道出血，達(dá)到較好的治療效果。在輕癥患者治療中適當(dāng)使用加貝酯似乎是理想的選擇，因?yàn)檩p癥患者死亡率極低，加貝酯可以改善癥狀且價(jià)格便宜。但是在急性胰腺炎癥狀嚴(yán)重時(shí)，治療者傾向于選擇聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁，這符合國(guó)內(nèi)指南及有關(guān)共識(shí)中將烏司他丁早期、足量應(yīng)用于中重度急性胰腺炎患者人群來(lái)控制炎癥發(fā)生、防治并發(fā)癥的推薦意見，且其在重癥急性胰腺炎患者中的療效已在相關(guān)研究中得到證實(shí)[11]。另一方面，在藥理作用上，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽通過(guò)抑制胰腺等消化器官的高分泌狀態(tài)發(fā)揮藥效，而烏司他丁和加貝酯則通過(guò)抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性發(fā)揮抗炎作用，目前尚無(wú)證據(jù)表明藥理作用相似的胰酶抑制劑聯(lián)合用藥具有藥效疊加效果。但本研究發(fā)現(xiàn)，臨床用藥中同類型胰酶抑制劑類藥物的聯(lián)合用藥比較普遍，如同時(shí)使用生長(zhǎng)抑素和奧曲肽，聯(lián)合應(yīng)用同類胰酶抑制劑的患者多達(dá)20%。目前這類藥物價(jià)格相對(duì)較高，同類藥物聯(lián)合用藥除了浪費(fèi)醫(yī)療資源和加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，還會(huì)增加藥品不良反應(yīng)和藥物相互作用的發(fā)生率，有必要對(duì)這一用藥行為進(jìn)行干預(yù)。

本研究也存在一定的局限性。首先，在數(shù)據(jù)源方面，研究數(shù)據(jù)庫(kù)同國(guó)外同類研究相比缺失重要的基線特征，如患者的收入水平、社會(huì)等級(jí)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等，而這些患者信息與疾病嚴(yán)重程度、醫(yī)師處方行為具有密切的聯(lián)系。并且由于沿海發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)院較密集，納入的患者受醫(yī)院分布的制約，因此無(wú)法對(duì)胰腺炎發(fā)病的地理特征進(jìn)行準(zhǔn)確的分析。此外，由于急性胰腺炎患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸受急性胰腺炎嚴(yán)重程度的影響較大，其中中重度急性胰腺炎患者是胰酶抑制劑的主要目標(biāo)治療對(duì)象，本研究未對(duì)患者做疾病分層，僅靠簡(jiǎn)單的整體描述很難得到全面可靠的結(jié)論。

綜上所述，本研究通過(guò)分析中國(guó)成年急性胰腺炎住院患者資料，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)急性胰腺炎患者多為中年男性，胰酶抑制劑類藥物在急性胰腺炎治療中被作為常規(guī)用藥。分析醫(yī)師處方行為后發(fā)現(xiàn)，奧曲肽使用最普遍，生長(zhǎng)抑素的藥物使用強(qiáng)度最高，烏司他丁在重癥患者治療中應(yīng)用廣泛而加貝酯多用于輕癥患者。在胰酶抑制劑的臨床使用中，需要關(guān)注同類藥物重復(fù)使用的問題，可能存在不合理用藥的情況。