終止替諾福韋治療后慢性乙型肝炎患者的復(fù)發(fā)率及其預(yù)測因素

潘承恩 孟現(xiàn)民 姚曉英

HBV感染是世界性的公共健康問題，有效抑制消除病毒是治療HBV感染的治療原則[1]。核苷(酸)類似物(NA)和干擾素是目前國際公認(rèn)的有效抗HBV藥物，具有快速抑制病毒復(fù)制的特點，對于部分適用的患者可能達到臨床痊愈[2]。恩替卡韋和替諾福韋(TDF)是首選的一線NA，多數(shù)患者需要長期治療，停藥后易出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。有研究顯示，血清HBsAg水平是預(yù)測停止口服藥物后HBV復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)[3]。本研究以2015年1月至2017年6月接受TDF治療的慢性乙型肝炎患者作為研究對象，探討TDF停藥后HBV的復(fù)發(fā)率及可能的預(yù)測因素。

資料與方法

一、 病例來源和納入排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇2015年1月至2017年6月上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的慢性乙型肝炎患者197例，男146例，女51例，年齡23～71歲，平均年齡(48.7±15.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《病毒性肝炎防治方案》[4]和2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲，性別不限；③患者接受口服TDF治療，符合TDF停藥條件；④患者依從性良好，同意加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、丙型肝炎、D型肝炎、甲型肝炎、HIV陽性者；②治療過程中發(fā)生失代償性肝硬化、肝癌或接受免疫抑制劑治療者；③精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；④擬納入或已納入其他臨床研究者。

二、研究方法

TDF停藥標(biāo)準(zhǔn)：參照亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)2012年建議的抗病毒藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)，即HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化并維持不可檢測HBV DNA水平至少12個月，HBeAg陰性患者接受TDF治療至少2年，在3個不同6個月間隔時間均檢測到HBV DNA。治療后病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為：TDF停藥后至少2個月內(nèi)連續(xù)測量血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL；停藥后臨床復(fù)發(fā)定義為：ALT>40 U/L和HBV DNA>2 000 IU/mL。HBeAg陽性患者鞏固持續(xù)時間定義為從HBeAg血清轉(zhuǎn)化至治療結(jié)束的時間。HBeAg陰性鞏固持續(xù)時間定義為首次檢測不到HBV DNA至治療結(jié)束時間。復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)定義為：HBeAg陽性患者ALT≥2倍正常值上限并HBeAg≥20 000 IU/mL，或間隔3個月2次檢查ALT≥2倍正常值上限并HBV DNA≥2 000 IU/mL?；颊逿DF治療停藥后，1～3個月隨訪1次，直至2019年3月完成末次隨訪或是患者再次治療，隨訪過程中如出現(xiàn)ALT水平≥2倍正常值上限，則將隨訪間隔時間縮短為2周，TDF停藥的前12個月內(nèi)，每3個月檢測1次HBV DNA，12個月后每6個月檢測1次HBV DNA，采用Moudular E170系統(tǒng)檢測HBsAg、HBeAg、抗HCV抗體和抗HDV抗體，HBsAg檢測下限為0.05 IU/mL，HBV DNA檢測下限為20 IU/mL。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗，計數(shù)資料以率或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗，采用Cox模型分析影響患者96周病毒學(xué)復(fù)發(fā)的因素，最佳截斷值采用受試者工作特征曲線(ROC)計算，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、入組患者的基線特征

197例患者中，HBeAg陽性61例，HBsAg陰性136例。HBeAg陽性和HBsAg陰性患者年齡、HBV DNA、HBV基因型、基線HBsAg、治療時間、治療12個月時HBsAg、治療結(jié)束時HBsAg水平相比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者性別、基線ALT水平、總膽紅素水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

二、HBeAg陽性患者治療后HBV復(fù)發(fā)率及預(yù)測因素

61例HBeAg陽性患者中，44例病毒學(xué)復(fù)發(fā)，35例臨床復(fù)發(fā)，12、24、48、72、96周時病毒復(fù)發(fā)率分別為26.23%(16/61)、45.90%(28/61)、55.74%(34/61)、57.38%(35/61)、72.13(44/61)，臨床復(fù)發(fā)率分別為13.11%(8/61)、27.87%(17/61)、40.98%(25/61)、44.26%(27/61)、57.38%(35/61)。多因素分析顯示，治療結(jié)束時HBsAg水平是TDF停藥96周內(nèi)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素，見表2。

三、 HBeAg陰性患者治療后HBV復(fù)發(fā)率及預(yù)測因素

136例HBeAg陰性患者中，98例病毒學(xué)復(fù)發(fā)，79例臨床復(fù)發(fā)，12、24、48、72、96周時病毒復(fù)發(fā)率分別為18.38%(25/136)、43.38%(59/136)、61.03%(83/136)、67.65%(92/136)、72.06%(98/136)，臨床復(fù)發(fā)率分別為11.03%(15/136)、27.94%(38/136)、40.44%(55/136)、53.68%(73/136)、58.09%(79/136)。多因素分析顯示，治療結(jié)束時HBsAg水平是TDF停藥96周內(nèi)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素。ROC顯示，治療結(jié)束時HBsAg預(yù)測病毒學(xué)復(fù)發(fā)的最佳截斷值為92 IU/mL。見表3。

表1 入組患者的基線特征

表2 61例HBeAg陽性患者TDF治療96周病毒學(xué)復(fù)發(fā)的影響因素

表3 136例HBeAg陰性患者TDF治療96周病毒學(xué)復(fù)發(fā)的影響因素

討 論

2016年，Papatheodoridis等[6]對接受NA治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答后停藥慢性乙型肝炎患者復(fù)發(fā)率進行了系統(tǒng)綜述，共納入25項研究和1 716例患者，結(jié)果顯示，停NA后HBeAg陽性和陰性患者2年的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為51.5%和30.1%，但納入的25項研究中未包括TDF治療的患者。Buti等[7]研究顯示，8例HBeAg陰性患者有5例存在TDF持續(xù)性緩解(HBV DNA<2 000 IU/mL且ALT正常)。Jeng等[8]研究結(jié)果顯示，HBeAg陰性患者停止TDF治療后一年累計病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率分別為69%和52%。本研究中，HBeAg陰性患者48周的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率分別為61.03%和40.44%。

本研究結(jié)果顯示，61例HBeAg陽性患者中，患者12周、24周、48周、72周、96周時病毒復(fù)發(fā)率分別為26.23%、45.90%、55.74%、57.38%、72.13%，臨床復(fù)發(fā)率分別為13.11%、27.87%、40.98%、44.26%、57.38%。Chen等[9]對83例HBeAg患者恩替卡韋停藥后3、6、12、24個月復(fù)發(fā)率的研究顯示，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為2.4%、12%、33.9%、44.2%，臨床復(fù)發(fā)率分別為2.4%、9.6%、27.8%、37.6%，提示與恩替卡韋比較，TDF停藥后可能具有更高的復(fù)發(fā)率。該研究中患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)主要集中于停藥后12個月內(nèi)，本研究結(jié)果也顯示，12個月內(nèi)是患者復(fù)發(fā)的高發(fā)期。Chen等[9]研究中，年齡和基線HBsAg水平是恩替卡韋停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，本研究結(jié)果未觀察到二者與TDF停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)性，提示恩替卡韋停藥和TDF停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素可能存在差異，需要進一步擴大病例數(shù)探討。

Jeng等[8]研究顯示，TDF治療超過3年聯(lián)合鞏固治療>2年是TDF停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素，治療結(jié)束時的HBsAg水平不是臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時HBsAg水平是HBeAg陰性患者TDF停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險因子，最佳截斷值為 92 IU/mL，Chen等[9]研究顯示，治療結(jié)束時HBsAg截斷值150 IU/mL是預(yù)測患者停藥后復(fù)發(fā)的有效因子。提示TDF停藥時檢測HBsAg檢測，降低患者HBsAg有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。Papatheodoridis等[10]研究顯示，延長治療時間與HBeAg陰性患者恩替卡韋治療后病毒學(xué)復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。本研究中單因素分析治療時間與HBeAg陰性患者復(fù)發(fā)相關(guān)，但平衡掉其他臨床因素后，并未發(fā)現(xiàn)治療時間與復(fù)發(fā)率相關(guān)，且在HBeAg陽性患者中也未觀察到治療時間與復(fù)發(fā)率的相關(guān)性。

綜上所述，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者停止TDF治療后48周內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，治療結(jié)束時HBsAg水平與HBeAg陽性和HBeAg陰性患者病毒復(fù)發(fā)率相關(guān)，有可能是預(yù)測慢性乙型肝炎患者TDF治療后復(fù)發(fā)的有效因子。