參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療老年冠心病心律失常的Meta分析

王鳳媛 黃從新

近年來，心血管疾病的病死率一直居于首位，患病率及病死率也處于持續(xù)上升的趨勢[1]。在心血管疾病中，高血壓、冠心病、心律失常三大疾病占有很高的比例。由于冠心病好發(fā)于老年人群，且會引起心律失常、心乳頭肌壞死、梗死后綜合征等一系列并發(fā)癥，所以我國居民冠心病的病死率不斷增加。其中，心律失常可發(fā)生在冠心病的任何階段，是影響患者預(yù)后和增加病死率的重要因素之一[2, 3]。因此，對冠心病患者進(jìn)行抗心律失常治療尤為重要。但是，長期服用抗心律失常藥物給患者帶來許多不良反應(yīng)，例如，不同程度的肝腎損害、胃腸道疾病、甲狀腺功能降低以及可能引起其他類型心律失常的發(fā)生等，這些不良反應(yīng)會損傷患者其他臟器功能[4]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊(一種成分明確的中成藥)具有強(qiáng)心、擴(kuò)冠、心肌再灌注的良好藥效以及抗心律失常療效，并且不良反應(yīng)小、價(jià)格成本低廉。胡昊等[5]研究表明，參松養(yǎng)心膠囊有明顯的抗心律失常作用并且效果較部分西藥顯著，就此參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾為治療心律失常開辟新的方向，為評估此用藥方案的有效性及藥物的不良反應(yīng)，筆者對參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療老年冠心病心律失常進(jìn)行Meta分析。

對象與方法

1.檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMbase、PubMed、維普、萬方和中國知網(wǎng)，收集2018年10月前公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：參松養(yǎng)心膠囊、美托洛爾、冠心病、心律失常、室性期前收縮、房性期前收縮、心房顫動。英文檢索詞：shensongyangxin granule、metoprolol、coronary heart disease、arrhythmia、ventricular premature beat、atrial premature beats、atrial fibrillation。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾與單用美托洛爾治療老年冠心病心律失常的RCT(隨機(jī)對照試驗(yàn))；②研究對象：明確診斷為冠心病心律失常的老年患者(年齡均>60歲)，比較兩組患者的性別、病程等資料，基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③分組方法：隨機(jī)分組；④干預(yù)措施：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予美托洛爾，聯(lián)合用藥組給予參松養(yǎng)心膠囊與美托洛爾，隨訪時(shí)間不小于4周;⑤結(jié)局指標(biāo)：以臨床總有效率為主要指標(biāo)，次要指標(biāo)可包含心律失常的次數(shù)、心肌缺血的次數(shù)和總時(shí)間、BNP水平、不良反應(yīng)等。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；③未提供充分的數(shù)據(jù)；④年齡不符合要求；⑤樣本量<20。

4.研究提取和質(zhì)量評價(jià)：根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，由研究員獨(dú)立對查閱所得文獻(xiàn)進(jìn)行評估及交叉核對，剔除不符合的文獻(xiàn)。質(zhì)量評價(jià)：采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚，風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)不確定。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用RevMan5.3軟件(Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性分析(卡方檢驗(yàn))：若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若存在很大異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析。分析指標(biāo)為二分類變量時(shí)采用比值比(OR)，連續(xù)性變量時(shí)用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)，各效應(yīng)量均給出95%可信區(qū)間(CI)。同時(shí),采用漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.納入研究文獻(xiàn)一般情況:根據(jù)關(guān)鍵詞共檢出文獻(xiàn)490篇，剔重后快速瀏覽文題和摘要進(jìn)行初篩。仔細(xì)閱讀全文后，排除受試者年齡小于60歲及檢測指標(biāo)明顯不一致的文獻(xiàn)，最終納入合格文獻(xiàn)有12篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.臨床總有效率:12項(xiàng)研究均報(bào)道聯(lián)合用藥對臨床癥狀的改善情況，n=1044，各研究間無異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組治療老年冠心病心律失常的臨床總有效率高于對照組(OR=4.07,95%CI:2.83～5.85)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000),詳見圖2。

表1 納入研究的基本信息

T.聯(lián)合用藥組;C.對照組；干預(yù)措施：S.參松養(yǎng)心膠囊；M.美托洛爾；結(jié)局指標(biāo)：①臨床總療效；②心肌缺血次數(shù)；③心肌缺血總時(shí)間；④BNP水平檢測；⑤不良反應(yīng)；⑥房性期前收縮次數(shù)；⑦室性期前收縮次數(shù)；⑧房室交界性期前收縮次數(shù)；⑨短暫性心房顫動

圖2 臨床總有效率比較

3.心肌缺血次數(shù)及總時(shí)間

(1)心肌缺血次數(shù)：共5個(gè)研究報(bào)道聯(lián)合用藥組與對照組改善心肌缺血的情況，n=458，各研究間存在很大異質(zhì)性(P=0.000，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為MD=-3.37,95%CI(-3.72～-3.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組改善老年冠心病心肌缺血次數(shù)較對照組效果顯著，詳見圖3。由于5項(xiàng)研究之間存在很大的異質(zhì)性，但是納入心肌缺血次數(shù)指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，無法進(jìn)行亞組分析。

圖3 心肌缺血次數(shù)比較

(2)心肌缺血總時(shí)間：共6個(gè)研究報(bào)道聯(lián)合用藥組和對照組改善心肌缺血時(shí)間的情況，n=538，各研究間存在很大異質(zhì)性(P=0.000，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果為MD=-5.55,95%CI：-6.95～-4.14，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，提示聯(lián)合用藥組改善老年冠心病心肌缺血總時(shí)間較對照組效果顯著，詳見圖4。根據(jù)明顯異質(zhì)性進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)6項(xiàng)研究中存在方法學(xué)的差異，其中2項(xiàng)監(jiān)測心肌缺血總時(shí)間的方法未說明，而其余4項(xiàng)使用24h動態(tài)心電圖監(jiān)測，因此，根據(jù)監(jiān)測心肌缺血方法的差異進(jìn)行亞組分析(采用固定效應(yīng)模型)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)亞組分不存在有異質(zhì)性(4項(xiàng)研究組P=0.62，I2=0%，2項(xiàng)研究組P=0.81，I2=0%)。

圖4 心肌缺血總時(shí)間比較

4.BNP水平:共7個(gè)研究報(bào)道聯(lián)合用藥組和對照組改善患者BNP水平的情況，n=670，分析結(jié)果(隨機(jī)效應(yīng)模型)為MD=-56.78,95%CI：-67.24～-46.33，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組降低BNP水平優(yōu)于對照組，詳見圖5。但是研究之間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=74%)，通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中一項(xiàng)研究美托洛爾使用劑量遠(yuǎn)高于其他研究用藥劑量，根據(jù)美托洛爾的用藥劑量的差異進(jìn)行亞組分析(固定效應(yīng)模型)，發(fā)現(xiàn)其余6項(xiàng)研究Meta分析結(jié)果顯示(P=0.91，I2=0%)，提示6項(xiàng)研究無異質(zhì)性。

圖5 BNP水平的比較

5.心律失常期前收縮發(fā)生次數(shù)

(1)室性期前收縮發(fā)生次數(shù)：4項(xiàng)研究報(bào)道聯(lián)合用藥組和對照組改善患者室性期前收縮的情況，n=384，各研究間存在很大的異質(zhì)性(P=0.000，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果為MD=-790.52,95%CI：-1860.48～279.43，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見圖6。

圖6 室性期前收縮次數(shù)比較

(2)房性期前收縮發(fā)生次數(shù)：共3項(xiàng)研究報(bào)道聯(lián)合用藥組和對照組改善房性期前收縮的情況，n=314，各研究間無異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為MD=-498.45,95%CI：-504.23～-492.68，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，聯(lián)合用藥組減少老年冠心病房性期前收縮次數(shù)優(yōu)于對照組，詳見圖7。

圖7 房性期前收縮次數(shù)比較

(3)房室交界性期前收縮次數(shù)：共3項(xiàng)報(bào)道聯(lián)合用藥組和對照組改善房室交界性期前收縮的情況，n=314，各研究間無異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為MD=-74.65,95%CI：-78.56～-70.75，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，聯(lián)合用藥組減少老年冠心病房室交界性期前收縮次數(shù)優(yōu)于對照組，詳見圖8。

圖8 房室交界性期前收縮次數(shù)比較

6.短暫性心房顫動發(fā)生次數(shù):共有3項(xiàng)研究報(bào)道治療組和對照組治療后改善短暫性心房顫動的情況，n=314，各研究間無異質(zhì)性(P=0.23，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，MD=-48.57,95%CI：-50.56～-46.58，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，聯(lián)合用藥組減少心房顫動發(fā)生次數(shù)優(yōu)于對照組，詳見圖9。

圖9 短暫性心房顫動發(fā)生次數(shù)比較

7.不良反應(yīng)發(fā)生率

(1)總體情況：共5項(xiàng)研究報(bào)道單用美托洛爾和聯(lián)合用藥后的不良反應(yīng)，兩組均有低血壓、竇性心動過緩、厭食、頭暈乏力、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，先對藥物引起總的不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，n=436，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為MD=0.59,95%CI：0.30～1.14，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)，聯(lián)合用藥組沒有增加或者降低藥物的不良反應(yīng)，詳見圖10。

圖10 不良反應(yīng)的比較

(2)引起低血壓不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)：共4項(xiàng)研究納入Meta分析，n=386，各研究間無異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。OR=0.43,95%CI:0.13～1.41，提示兩組用藥引起患者低血壓不良反應(yīng)的比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，詳見圖11。

圖11 不良反應(yīng)低血壓發(fā)生次數(shù)的比較

(3)引起厭食不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù):共4項(xiàng)研究納入Meta分析，n=386，各研究間無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為OR=2.00,95%CI：0.49～8.13，兩組用藥引起患者厭食的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33)，詳見圖12。

圖12 不良反應(yīng)厭食發(fā)生次數(shù)的比較

8.研究質(zhì)量評估：所有的試驗(yàn)都提到了“隨機(jī)化”，但只有4個(gè)試驗(yàn)報(bào)告了序列生成的詳細(xì)方法(3項(xiàng)隨機(jī)數(shù)表和一項(xiàng)病床號)。漏斗圖分析見圖13、圖14，分配隱藏及施盲等情況沒有文獻(xiàn)提到，詳見圖15、圖16。

討 論

抗心律失常藥物在臨床上分為4類：心律平、利多卡因等Ⅰ類藥物是快鈉通道阻滯劑，容易引起視覺、神經(jīng)系統(tǒng)及其他類型心律失常等不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)用較少；美托洛爾等Ⅱ類藥物是β受體阻滯劑,是臨床上最常用的抗心律失常藥物；胺碘酮等Ⅲ類藥物是鉀通道抑制劑，但是胺碘酮可引起嚴(yán)重的心外毒性肺纖維化；維拉帕米等Ⅳ類藥物是慢鈣通道抑制劑，偶有肝毒性并不能與地高辛等藥物聯(lián)合使用[19]。雖然美托洛爾是常用的抗心律失常藥物，但是對心率較慢、心力衰竭、血壓較低的患者不能使用，對于Ⅱ度以上的房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用。近期研究顯示參松養(yǎng)心膠囊具有抗心律失常療效,其機(jī)制與抑制心肌重構(gòu)、抗心肌纖維化、調(diào)控心肌電生理、改善心臟自主神經(jīng)功能、改善心臟前后負(fù)荷等密切相關(guān)。本研究表明，聯(lián)合用藥可明顯提高臨床總有效率，減少心律失常發(fā)作次數(shù)及降低患者BNP水平等，且不增加藥物的不良反應(yīng)，但是對室性期前收縮次數(shù)的改善尚不能明確，需要更大的樣本進(jìn)行分析[5]。由于本研究所納入研究的疾病狀態(tài)、藥物劑量及制藥公司不完全統(tǒng)一，在一定程度上影響結(jié)局指標(biāo)，而且納入文獻(xiàn)的均未指出具體盲法、分配隱藏和隨訪丟失等情況，直接影響到系統(tǒng)評價(jià)的可靠性，故尚需更多多中心、雙盲、雙模擬RCT進(jìn)一步論證，為臨床提供更可靠的依據(jù)。綜上所述，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療老年冠心病心律失常效果更顯著，且不會增加藥物不良反應(yīng)，但對于是否需要終生用藥及能否降低藥物不良反應(yīng)需要進(jìn)一步研究。

圖13 臨床總有效率比較漏斗圖

圖14 不良反應(yīng)比較漏斗圖

圖15 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

圖16 風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖