含有害性物料的口服固體制劑車間設(shè)計

胡潤芝，劉浩飛

（國藥集團(tuán)重慶醫(yī)藥設(shè)計院有限公司，重慶 400042）

1 有害性物料類型及危害

藥品生產(chǎn)過程中可能會涉及高活性、高致敏性和高毒性這類“三高”物料，例如日常用的含有青霉素、各類抗生素的藥物，其制作過程就會涉及。口服固體制劑在生產(chǎn)過程中需要經(jīng)歷粉碎、過篩、混合、造粒、壓片等一系列操作，而這些操作過程幾乎都會產(chǎn)生粉塵，粉塵中含有“三高”物料，那么操作人員在工作過程中就會接觸和吸入“三高”物料，這將對操作人員的身體健康產(chǎn)生危害。

1.1 有害性物料類型

日常使用的藥劑例如抗生素、抗腫瘤藥物、激素等，它們的生產(chǎn)過中會產(chǎn)生有害性物質(zhì)，主要有害類型包括以下幾類：

1）高活性物料。藥物的高活性通常分為兩種：性激素與非性激素。因其具有易擴(kuò)散、難以徹底清除、過量時對人體危害性大等特點，備受重視。常見的高活性物質(zhì)包括各種激素，激素是內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一種能夠傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，對人體而言激素扮演著重要的角色，在協(xié)調(diào)新陳代謝、生長發(fā)育方面起著無法代替的作用，但體內(nèi)吸收大量的激素對身體也是有害的。

2）高致敏性物料。過敏反應(yīng)一般需要多次接觸同種過敏原引發(fā)，是由于具有過敏體質(zhì)的人群首次接觸到過敏原后，體內(nèi)漿細(xì)胞產(chǎn)生一定量的抗體，當(dāng)體內(nèi)抗體達(dá)到一定數(shù)量后再次接觸過敏原便會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。藥物制劑中的高致敏性物料中許多成分是人群中較為普遍的過敏原，如青霉素、長效磺胺、水楊酸鹽等，此類物料成分在接觸人體后易引起人體局部或全身的過敏反應(yīng)，出現(xiàn)紅腫、瘙癢、嘔吐甚至休克、死亡，也是藥物制劑中較易發(fā)生的。

3）高毒性物料。在藥物制劑制備過程中，化學(xué)物質(zhì)作為藥品的主要成分部分帶有較大的毒性。這類帶毒性的化學(xué)物質(zhì)在接觸人體后能夠引起人體中毒，直接或者間接引起細(xì)胞損傷甚至死亡，分為急劇性效果的急性中毒、長時間體內(nèi)有毒物質(zhì)積累的慢性中毒和引起細(xì)胞變異損傷的特殊性中毒。藥物制劑過程中此類物料發(fā)生泄漏最易造成人員傷亡。

1.2 有害性物料的危害

有害物料危害人體健康主要通過三種途徑：吸入、口服以及皮膚接觸?？诜腆w制劑的操作流程主要是粉碎、過篩、混合、造粒等，這一過程最主要的是產(chǎn)生粉塵，粉塵的顆粒較小，大多數(shù)情況懸浮于空氣中，如果車間空氣中含有有害物料粉塵，那么對操作人員而言是極具危險的。對于是否會產(chǎn)生危害，國際上有一個指標(biāo)，即OEL職業(yè)接觸限值指標(biāo)，主要是針對勞動者長期在工作中接觸有害物質(zhì)而不會對健康產(chǎn)生危害的最大容許接觸水平，指標(biāo)主要對長期工作在粉塵中的人員進(jìn)行限制，主要是為了保障工作人員的身體健康。

2 制劑車間設(shè)計

2.1 設(shè)計要求

根據(jù)新版GMP要求，制劑車間必須處在一個整潔的生產(chǎn)環(huán)境中，運輸過程中不能對藥物的生產(chǎn)造成污染；同一生產(chǎn)廠房內(nèi)及相鄰廠房間進(jìn)行的生產(chǎn)操作互不妨礙；生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)、潔凈區(qū)設(shè)施需完善并有相適應(yīng)的面積和空間，最大限度地減少差錯避免交叉污染情況的出現(xiàn)。在確?？傮w布局的合理安全性外，對其輔助區(qū)域的設(shè)施也應(yīng)完備。潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)光滑平整、無縫隙、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，且在設(shè)計潔凈室時需考慮在使用中出現(xiàn)不易清潔的部位。

2.2 總體布局

除以上一些制藥廠房必備的基本條件外，不同制藥廠生產(chǎn)藥物不同，需根據(jù)藥物的一些特性對廠房進(jìn)行新的改進(jìn)、建設(shè)。由于目前絕大部分制藥廠生產(chǎn)藥品的種類豐富，并不止局限于單一種類，因此需要多個產(chǎn)房來滿足制藥廠對藥物的需求，根據(jù)生產(chǎn)制劑是否具有有害性進(jìn)行廠房區(qū)域分離，防止其相互影響。同一區(qū)域內(nèi)可以對產(chǎn)房進(jìn)行區(qū)域設(shè)置，在每個工藝段分別設(shè)置人流與物流的緩沖，使藥物生產(chǎn)過程中生產(chǎn)線與人員操作不那么緊張，有效減輕生產(chǎn)線的壓力并增加藥物生產(chǎn)的容錯率。

現(xiàn)今固體制劑生產(chǎn)過程中通常采用批量生產(chǎn)，一次性進(jìn)行所需藥物的制備，這使得原料的使用量與固體制劑的產(chǎn)出量十分龐大，引起了兩個普遍存在的問題：物料重和粉塵大。尤其在員工進(jìn)行原料、物料搬運等體力勞動后，呼吸程度提高，粉塵的吸入尤其是在含有有害性物料粉塵的吸入，影響員工的安全健康。在總體布局時需采取有效措施如可在藥品的生產(chǎn)過程中采取連線生產(chǎn)的模式減少藥品及原料暴露的程度，使物料在投放運輸?shù)冗^程中處于相對密閉安全的狀態(tài)，讓空氣環(huán)境中的粉塵濃度不超過特定范圍值。

2.3 具體布局

藥廠在對含有害性物料的口服固體制劑車間選址時就需要注意，如果藥廠內(nèi)還包含普通藥品制劑車間，那么選址則需要位于普通制劑車間的下風(fēng)向，并且距離需要達(dá)到1～2km，最好是獨立設(shè)立含有害物料制劑車間，并且使其擁有獨立的廠房、空氣凈化系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。

對于車間布局來說，首先要杜絕車間內(nèi)的粉塵被帶出車間，因此車間設(shè)計需要多層次，操作人員進(jìn)入車間更衣區(qū)，主要是為了換上防護(hù)服，保護(hù)操作人員的自身安全及車間整潔，其次再通過凈化室，進(jìn)入車間，凈化室主要是對操作人員進(jìn)行消毒等。車間出入口采用單向流通的方式，即進(jìn)口和出口不同，當(dāng)操作人員下班時，則需要通過凈化室出口出來，主要是為了將操作人員身上可能攜帶的有害性粉塵和車間內(nèi)粉塵進(jìn)行清理，清理后再到出口更衣室進(jìn)行更衣。車間布局見圖1。

圖1 車間布局圖

2.4 其他布局

除廠房的主生產(chǎn)線外，藥品生產(chǎn)的輔助布局也具有重要意義，其主要包括來往物質(zhì)運輸通道、氣流流通通道、有害氣體排放通道、物料和生產(chǎn)器械的存放間、清洗間、廢棄物處理間等。在進(jìn)行輔助布局時，需充分考慮其與廠房總體布局的關(guān)系，在不能影響到生產(chǎn)線進(jìn)行的同時，確保輔助功能正常流暢進(jìn)行。如在有害氣體排放方面，需要設(shè)置一定的管道對生產(chǎn)過程中對密閉生產(chǎn)線內(nèi)產(chǎn)生的有害氣體及時吸收處理；對物料的存放應(yīng)根據(jù)其不同性質(zhì)及作用分設(shè)多個獨立的存放間，避免其出現(xiàn)使用時的錯誤、泄漏；清洗間需具備一套完整有效的清潔設(shè)施，配備消毒間、保護(hù)服處理間、淋浴間等，使員工在清潔后身上不攜帶危險性物質(zhì)。

3 結(jié)語

現(xiàn)今制藥工業(yè)飛速發(fā)展，藥廠生產(chǎn)種類多樣其中不乏高活性、高致敏性、高毒性及高污染性物料的使用，由于有害性物料在參與固體制劑中存在一定的危險性，一旦與人體接觸或發(fā)生泄漏極有可能造成安全事故的發(fā)生，因此在制備過程中制劑車間設(shè)計的合理性與否對其有著巨大的影響，合理的布局及安全設(shè)施的完善是確保生產(chǎn)過程安全及員工健康的重要保障。