復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入聯(lián)合百令膠囊治療AECOPD患者的效果及機(jī)制

王 娟1,馬菁菁2

(1. 陜西省榆林市星元醫(yī)院內(nèi)1科，陜西 榆林719000 ；2.西安市第五醫(yī)院內(nèi)四科，陜西 西安710082)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限不完全可逆為特征的疾病，病情呈進(jìn)行性發(fā)展[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)發(fā)病急驟，病情變化迅速，氣道阻力明顯增加，導(dǎo)致通氣功能障礙，進(jìn)而引起缺氧及二氧化碳潴留，導(dǎo)致呼吸衰竭，嚴(yán)重影響疾病預(yù)后。復(fù)方異丙托溴銨中含有膽堿能受體拮抗劑異丙托溴銨和β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇，兩類(lèi)藥物的聯(lián)合對(duì)舒張氣道起到協(xié)同作用，效果顯著[2]。百令膠囊是一種冬蟲(chóng)夏草制劑，其有效成分可降低COPD氣道阻力，降低炎性反應(yīng)，改善肺功能[3]。為了探討復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入聯(lián)合百令膠囊對(duì)AECOPD患者的治療效果及對(duì)血清炎性因子的影響，本文選取本院收治的130例AECOPD患者作為研究對(duì)象?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月期間本院呼吸內(nèi)科收治的130例AECOPD患者作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)過(guò)臨床癥狀、肺功能及X線(xiàn)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007修訂版)中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；入組者肺功能需符合第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，F(xiàn)EV<80%預(yù)計(jì)值(吸入β2受體激動(dòng)劑后測(cè)定)；本研經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫缺陷疾??；自身免疫性疾病；合并呼吸衰竭、高滲性昏迷等危重病例；肺結(jié)核或肺栓塞；嚴(yán)重心肝腎等臟器疾??；惡性腫瘤；三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素治療；精神疾?。粚?duì)研究藥物過(guò)敏。隨機(jī)將患者分為觀(guān)察組(n=65)和對(duì)照組(n=65)。其中觀(guān)察組有男性35例，女性30例，年齡42～81歲，平均(63.2±3.5)歲，病程1～16年，平均(5.4±1.2)年；對(duì)照組有男性33例，女性32例，年齡43～82歲，平均(64.3±4.6)歲，病程1～18年，平均(5.5±1.6)年。兩組基本資料經(jīng)過(guò)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法

兩組均進(jìn)行綜合治療，包括抗感染、抗炎、吸氧、解痙、平喘、止咳等。對(duì)照組采用復(fù)方異丙托溴銨水溶液(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050296)霧化吸入治療，2.5 mL(含有異丙托溴銨0.5 mg和硫酸沙丁胺醇3.0 mg)/次，采用氧驅(qū)動(dòng)霧化裝置吸入治療，15～20 min/次，氧流量控制在6～8 L/min，3次/天，連續(xù)使用1周；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z10910036)，5粒/次，3次/天，連續(xù)使用2周。兩組連續(xù)治療2周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。在治療過(guò)程中根據(jù)每位患者的具體病情變化，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量和治療時(shí)間。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

(1)治療效果評(píng)價(jià)：治療結(jié)束后，根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果；(2)肺功能指標(biāo)：在治療前及治療4周后采用意大利PonyFX肺功能儀檢測(cè)肺功能指標(biāo)，包括FVC、FEV1及其比值(FEV1/FVC)；(3)血?dú)庵笜?biāo)：在治療前及治療4周后采用羅氏cobas b 123全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；(4)血清炎性因子分別在治療前及治療4周后檢測(cè)兩組患者血清炎性因子，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-1Ra(IL-1Ra)均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒來(lái)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測(cè)設(shè)備為美國(guó)雅培Ci16200全自動(dòng)生化分析儀；(5)免疫指標(biāo)：在治療前及治療4周后采用美國(guó)BD FACSAriaⅢ流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群情況，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；(6)不良反應(yīng)發(fā)生情況：咳嗽、口干、咽部不適及心悸等。

1.4 療效評(píng)價(jià)

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床控制：治療后患者臨床癥狀較前顯著改善，肺部啰音消失，無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：治療后患者臨床癥狀較前明顯改善，肺部啰音較前明顯減少，存在復(fù)發(fā)，不過(guò)次數(shù)較前減少，程度也減輕；有效：治療后患者臨床癥狀較前有所改善，但肺部體征則沒(méi)有明顯改善；無(wú)效：治療后患者病情無(wú)改善，甚至加重?？傆行蕿榕R床控制率、顯效率及有效率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)結(jié)果采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理和分析，臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)方法分析；肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、血清炎性因子、免疫指標(biāo)為計(jì)量資料，用t檢驗(yàn)方法分析。當(dāng)P<0.05時(shí)，表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效的比較

觀(guān)察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=11.885,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 臨床療效的比較 (例，%)

(n=65)

2.2 肺功能指標(biāo)比較

治療前兩組肺功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療前后兩組肺功能指標(biāo)變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀(guān)察組FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 肺功能指標(biāo)比較

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05(n=65)

2.3 血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前兩組血?dú)庵笜?biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療前后兩組血?dú)庵笜?biāo)變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀(guān)察組PaCO2顯著低于對(duì)照組，PaO2顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 血?dú)庵笜?biāo)比較

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05(n=65)

2.4 血清炎性因子比較

治療前兩組血清炎性因子無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療前后兩組血清炎性因子水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀(guān)察組血清TNF-α、IL-1β均顯著低于對(duì)照組，IL-1Ra顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 血清炎性因子比較

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05(n=65)

2.5 免疫指標(biāo)的比較

治療前兩組血清免疫指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療前后對(duì)照組免疫指標(biāo)無(wú)明顯變化，觀(guān)察組免疫指標(biāo)變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀(guān)察組血清CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

具體不良反應(yīng)見(jiàn)結(jié)果見(jiàn)表6。觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.188,P<0.05)。

表5 免疫指標(biāo)的比較

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05(n=65)

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 (例，%)

(n=65)

3 討 論

復(fù)方異丙托溴銨是異丙托溴銨和沙丁胺醇的復(fù)合制劑。其中異丙托溴銨是一種高選擇性強(qiáng)效抗膽堿藥，直接作用于膽堿能節(jié)后神經(jīng)節(jié)，可舒張大、中氣道，減少氣道分泌物[5]。沙丁胺醇是選擇性β2腎上腺受體激動(dòng)劑，可選擇性結(jié)合支氣管平滑肌β2受體，擴(kuò)張支氣管，作用于小氣道[6]。兩者具有不同的藥理機(jī)制和作用部位，作為復(fù)合制劑起效更快，作用時(shí)間持久，可顯著改善患者的肺功能。

百令膠囊主要是冬蟲(chóng)夏草的中藥制劑，由蝠蛾多毛孢真菌經(jīng)采用微生物深層液體培養(yǎng)法發(fā)酵精制而成[7]。藥理研究顯示[8]，百令膠囊具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，降低炎性介質(zhì)，清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，還含有氨基酸、維生素等多種營(yíng)養(yǎng)元素，因此可以有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

本研究結(jié)果表明，觀(guān)察組的總有效率，肺功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明復(fù)方異丙托溴銨與百令膠囊聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果。因?yàn)閺?fù)方異丙托溴銨霧化吸入使局部藥物濃度明顯增大，直接作用于支氣管受體，充分?jǐn)U張氣道，明顯改善肺功能；而百令膠囊通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫、抗炎功能，使患者的耐受性提高，有效改善氣道的炎性反應(yīng)，有利于復(fù)方異丙托溴銨持續(xù)發(fā)揮藥效，改善患者的肺功能和血?dú)庵笜?biāo)，提高其生活質(zhì)量。

AECOPD的重要發(fā)病機(jī)制之一是氣道的慢性炎癥反應(yīng)[9]。TNF-α是一種前炎癥因子，可維持并放大炎癥反應(yīng)。IL-1β也是一種重要的前炎癥因子，可誘導(dǎo)肺部炎癥、黏液上皮細(xì)胞化生、氣道壁的纖維化等[10]。IL-1Ra是IL-1中的一種天然拮抗劑，通過(guò)與I型IL-1受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，抑制IL-1β的活性。本研究發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組血清TNF-α、IL-1β均顯著低于對(duì)照組，而IL-1Ra顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明百令膠囊中的成分可阻止炎癥細(xì)胞的激活，抑制炎性因子的合成和釋放，從而有效降低氣道高反應(yīng)性，修復(fù)氣道炎性損傷，增強(qiáng)復(fù)方異丙托溴銨對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用。

故異丙托溴銨霧化吸入聯(lián)合百令膠囊免疫指標(biāo)顯著能降低炎癥介質(zhì)水平，可能與百令膠囊含有氨基酸、維生素等多種營(yíng)養(yǎng)元素，有利于促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)有關(guān)。

綜上，復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入聯(lián)合百令膠囊可顯著改善AECOPD患者的肺功能和免疫功能。