中國(guó)新藥：破繭而出

王小 孫愛民 王小

2019年9月17日，屠呦呦，這位家喻戶曉年已89歲的女藥學(xué)家，被授予“共和國(guó)勛章”。四年前，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予屠呦呦和另外兩名科學(xué)家。這是中國(guó)醫(yī)藥學(xué)界迄今為止獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。屠呦呦最突出的貢獻(xiàn)就是帶領(lǐng)科研組創(chuàng)制了新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

54年前，也是9月17日，中國(guó)宣布首次人工合成了晶牛胰島素。這是世界上第一個(gè)人工合成的蛋白質(zhì)，為人類認(rèn)識(shí)生命、揭示生命奧秘掀開一角。這項(xiàng)成果獲1982年中國(guó)自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。

從為全球?qū)W界貢獻(xiàn)青蒿素、人工合成晶牛胰島素這樣的基礎(chǔ)性研究，到上海青霉素試驗(yàn)所試制成功第一支國(guó)產(chǎn)青霉素針劑，中國(guó)自主研發(fā)的VC二步發(fā)酵法工藝以550萬(wàn)美元轉(zhuǎn)讓給羅氏制藥，實(shí)現(xiàn)首個(gè)對(duì)外技術(shù)轉(zhuǎn)讓，中國(guó)研究人員在醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新頗為執(zhí)著。

山東一家制藥廠的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，工作人員在進(jìn)行檢測(cè)工作

這70年，中國(guó)制藥從無(wú)到有。從連一支青霉素都要進(jìn)口的國(guó)家，到今天，中國(guó)的新藥技術(shù)不斷演進(jìn)，諸多藥企、研究機(jī)構(gòu)林立，雄心勃勃地在資本市場(chǎng)上長(zhǎng)歌大刀。

新藥研發(fā)總是“九死一生”，至少需要數(shù)億元、費(fèi)時(shí)十年。這些看起來(lái)不可能完成的任務(wù)，正在中國(guó)藥界悄然發(fā)生。對(duì)孜孜以求的創(chuàng)新者而言，這是最好的時(shí)代，也充滿了不確定性，險(xiǎn)路重重。

吹響集結(jié)號(hào)的年代

當(dāng)屠呦呦登頂摘得諾貝爾獎(jiǎng)桂冠時(shí)，科學(xué)界一時(shí)唏噓不已——中國(guó)曾與諾貝爾獎(jiǎng)失之交臂。1965年，中國(guó)科學(xué)家完成人工合成晶牛胰島素，這一創(chuàng)舉曾被視為可填補(bǔ)中國(guó)缺失諾貝爾獎(jiǎng)的遺憾。

“一個(gè)牽涉許多單位、許多人員的研究工作，用今天的時(shí)髦話來(lái)說(shuō)就是一個(gè)大工程。”多年前，已故生物化學(xué)家許根俊在回顧這一成果時(shí)一語(yǔ)道盡其中的艱辛，也道破上世紀(jì)五六十年代典型的科學(xué)研究中國(guó)模式。

在那場(chǎng)科研攻關(guān)戰(zhàn)中，科學(xué)工作者將人工合成的產(chǎn)物注入小白鼠體內(nèi)，測(cè)驗(yàn)它的生物活力，小白鼠因體內(nèi)胰島素增多而發(fā)生了驚厥反應(yīng)，證明這種合成物是具有生物活力的人工合成胰島素。實(shí)驗(yàn)的成功，使中國(guó)成為第一個(gè)合成蛋白質(zhì)的國(guó)家。

許根俊是當(dāng)時(shí)參加人工合成牛胰島素眾多科研人員中的一員，在那個(gè)龐大的團(tuán)隊(duì)中，僅骨干就有20多位。

另一位參與者、著名科學(xué)家鄒承魯院士生前曾對(duì)《南方周末》回憶，當(dāng)時(shí)應(yīng)諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)的要求，聶榮臻元帥主持從研究隊(duì)伍中挑出候選者，聶帥挑來(lái)挑去，拿出的名單中仍有4個(gè)人的名字。

可諾貝爾獎(jiǎng)的規(guī)則是，獲獎(jiǎng)?wù)卟荒艹^(guò)3人。人工合成牛胰島素，遺憾地與諾獎(jiǎng)失之交臂。

屠呦呦是幸運(yùn)的。上世紀(jì)六七十年代，中國(guó)動(dòng)用數(shù)十家單位、500多名科研人員，用五年時(shí)間篩選4萬(wàn)多種化合物和草藥。最終，屠呦呦團(tuán)隊(duì)于1972年成功從中篩選出青蒿，并發(fā)明用沸點(diǎn)只有35°C的乙醚來(lái)提取青蒿素。

當(dāng)時(shí)，已經(jīng)用了20多年的氯喹抗瘧失效，人類飽受瘧疾之害。這一世界性傳染病，每年感染數(shù)億人，并導(dǎo)致幾百萬(wàn)人死亡。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消滅人體內(nèi)瘧原蟲，治療腦瘧等惡性瘧疾有很好的效果。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2000年至2013年間，全球瘧疾死亡率下降了47%，約430萬(wàn)人免于死亡。其中，青蒿素類藥物發(fā)揮了重要作用。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)有50多條與青蒿素這一藥物相關(guān)的藥品批文，涉及16種產(chǎn)品。

在屠呦呦團(tuán)隊(duì)喜報(bào)傳開之時(shí)，從前蘇聯(lián)學(xué)成歸來(lái)的病毒學(xué)專家侯云德，正在中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所埋頭研制可用于臨床的干擾素制劑。

早在上世紀(jì)70年代，美國(guó)運(yùn)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)生長(zhǎng)激素釋放因子獲得成功，侯云德突獲靈感：如果將干擾素基因?qū)氲郊?xì)菌中去，使用這種繁衍極快的細(xì)菌作為“工廠”來(lái)生產(chǎn)干擾素，將會(huì)大幅度提高產(chǎn)量并降低價(jià)格。

他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，終于在1982年首次克隆出具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的α1b型干擾素基因，并成功研制中國(guó)首個(gè)基因工程創(chuàng)新藥物——重組人干擾素α1b。這是國(guó)際上獨(dú)創(chuàng)的國(guó)家I類新藥產(chǎn)品，開創(chuàng)了中國(guó)基因工程創(chuàng)新藥物研發(fā)的先河。

人工合成牛胰島素、青蒿素、重組人干擾素α1b，這些重磅的、具有標(biāo)志性意義的研發(fā)，激勵(lì)和推動(dòng)了中國(guó)醫(yī)藥的創(chuàng)新。至今，以當(dāng)年那些新生的研究機(jī)構(gòu)、科研團(tuán)隊(duì)、企業(yè)為起點(diǎn)，中國(guó)已構(gòu)建出一條從靶點(diǎn)開發(fā)、藥物篩選、臨床前評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)，到產(chǎn)業(yè)化全鏈條的創(chuàng)新藥物研發(fā)技術(shù)體系。

升級(jí)游戲規(guī)則

2008年，醫(yī)藥界迎來(lái)一道命題作文——經(jīng)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)，中國(guó)啟動(dòng)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)。專項(xiàng)實(shí)施期限為2008年到2020年，劍指重大品種開發(fā)、創(chuàng)新體系建設(shè)、國(guó)產(chǎn)藥品國(guó)際化、中藥現(xiàn)代化、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展等五方面。

科技部的數(shù)據(jù)顯示：截至2019年7月，專項(xiàng)支持的139個(gè)品種獲新藥證書，其中44個(gè)是1類新藥，數(shù)量是專項(xiàng)實(shí)施前的8倍。一批全球首創(chuàng)的新藥得以問世，如EV71疫苗、西達(dá)本胺、艾博衛(wèi)泰等。

這也得益于主管部門在藥品審評(píng)方面的“提速”。從2015年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，到2017年中辦、國(guó)辦印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，意在加速藥審。

北京一家生物制藥公司的總裁云鵬是這場(chǎng)改革的受益者。藥政改革前，這家公司的第一個(gè)新藥排了16個(gè)月的隊(duì)，才被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床;改革后，第二個(gè)新藥的臨床申請(qǐng)?zhí)峤?個(gè)月后，就獲得批準(zhǔn)。

藥企爭(zhēng)分奪秒研發(fā)、做臨床試驗(yàn)、報(bào)批，如果在成功的前夜，審評(píng)環(huán)節(jié)滯后，之前的追趕，連同創(chuàng)新的魅力，都將失去意義。

2017年10月19日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)中國(guó)首個(gè)“重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體）”的新藥注冊(cè)申請(qǐng)，用于應(yīng)急使用及國(guó)家儲(chǔ)備。當(dāng)年4月，該品種正式申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)，隨即被納入優(yōu)先審評(píng)程序，經(jīng)多次溝通交流會(huì)和專家會(huì)，六個(gè)月后，獲批新藥注冊(cè)申請(qǐng)，同時(shí)下發(fā)新藥證書和藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

審評(píng)提速，不但讓中國(guó)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)看到躍龍門的希望，同樣受益的，還有即將進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的進(jìn)口創(chuàng)新藥。

2017年10月10日，為鼓勵(lì)新藥上市，滿足臨床需求，縮短患者與國(guó)際同步用上治療藥品的時(shí)差，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定》。

新政之下，外資藥企不斷有重磅新產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)。2018年4月，九價(jià)宮頸癌（HPV）疫苗在中國(guó)上市，審批只用了8天時(shí)間。速度之快，在中國(guó)藥品審批史上史無(wú)前例。

尤為給力的是，藥監(jiān)部門已下決心讓國(guó)產(chǎn)藥的品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌。2017年6月1日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）管理委員會(huì)成員，標(biāo)志著中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家接軌。

在國(guó)家新藥審評(píng)委員會(huì)專家朱迅看來(lái)，這對(duì)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的意義，不亞于中國(guó)當(dāng)初加入世界貿(mào)易組織。中國(guó)曾長(zhǎng)期被排除在ICH成員之外，因?yàn)橹袊?guó)認(rèn)可的藥物政策法規(guī)很大程度遵照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，而該標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是全球最低標(biāo)準(zhǔn)，ICH則是發(fā)達(dá)國(guó)家的最低標(biāo)準(zhǔn)。加入ICH，正是中國(guó)藥品審評(píng)審批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐步與國(guó)際接軌的開端。

原國(guó)家食藥監(jiān)總局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：在2001年至2016年期間，發(fā)達(dá)國(guó)家有433種創(chuàng)新藥上市，其中只有100多種在中國(guó)上市?！霸谶@一點(diǎn)上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上歐、美、日等發(fā)達(dá)地區(qū)，甚至比不上一些非洲國(guó)家?！敝煅冈谝粋€(gè)高峰論壇上說(shuō)。

國(guó)外新藥在中國(guó)上市遲滯，主要源于中國(guó)藥審制度的設(shè)計(jì)。

一款國(guó)外新藥要入華，需要重新在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，且要先經(jīng)過(guò)藥審部門的臨床試驗(yàn)審批，而等待審批的時(shí)間往往長(zhǎng)達(dá)一到兩年。相比之下，在一些主要藥物研發(fā)國(guó)家，臨床試驗(yàn)前的審批通常僅需一個(gè)月。

不僅有條件地承認(rèn)國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為加快市場(chǎng)急需藥物進(jìn)入患者藥箱的速度，監(jiān)管部門還為具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥等，設(shè)立優(yōu)先審評(píng)審批“綠色通道”。

羅沙司他是全球首個(gè)口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），用于慢性腎臟?。–KD）透析患者貧血的治療。2018年12月18日，該藥通過(guò)“綠色通道”在中國(guó)獲批，成為史上由中國(guó)首先批準(zhǔn)全新作用機(jī)制的國(guó)際首創(chuàng)原研藥，這一突破具有里程碑意義。

肺癌靶向藥物泰瑞莎，僅7個(gè)月就獲批在中國(guó)上市，距離其在美國(guó)獲批只晚15個(gè)月，刷新進(jìn)口藥國(guó)內(nèi)上市速度的紀(jì)錄。

更優(yōu)化的制度體系、更公平的市場(chǎng)環(huán)境，以及更高的審批效率，也提振了外資藥企對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的信心。

咨詢機(jī)構(gòu)科睿唯安的報(bào)告顯示，輝瑞（Pfizer）、默沙東（Merck&Co.）和賽諾菲（Sanofi）這三家跨國(guó)藥企，2018年來(lái)自中國(guó)大陸的收入占其總銷售額的6%-8%。

中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)郭云沛曾在一次會(huì)議上分析，直到最近，這些領(lǐng)先的跨國(guó)公司來(lái)自中國(guó)大陸市場(chǎng)的收入比仍呈現(xiàn)兩位數(shù)的增長(zhǎng)，主要原因在于中國(guó)政府對(duì)創(chuàng)新的關(guān)注，以及醫(yī)療保健支出占GDP的比例相對(duì)較低。

清理仿制藥

“在三四年前，起步價(jià)也就三四十萬(wàn)元，現(xiàn)在一場(chǎng)生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）漲到七八百萬(wàn)元，而且不保成功?！币晃恢扑帢I(yè)資深人士曾告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

BE試驗(yàn)費(fèi)用漲價(jià)，源于2016年，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)起仿制藥一致性評(píng)價(jià)，意在消除國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥之間的藥效鴻溝。BE試驗(yàn)是驗(yàn)證仿制藥是否與原研藥等效的重要證據(jù)。

所謂仿制藥，是原研藥專利期過(guò)后，藥企可以對(duì)其進(jìn)行仿制。如果研發(fā)水平、生產(chǎn)工藝、審評(píng)機(jī)制等得當(dāng)，仿制藥的藥效本應(yīng)與原研藥相差無(wú)幾。

然而，中國(guó)大量國(guó)產(chǎn)仿制藥被視為“山寨藥”，在藥效上缺乏與原研藥的客觀對(duì)比，甚至有些是安全卻無(wú)效的，以致很多醫(yī)生在面對(duì)重癥患者時(shí)，推薦使用的都是進(jìn)口藥。

仿制藥的藥效，攸關(guān)全體國(guó)民的生命健康。因?yàn)榻^大多數(shù)中國(guó)藥企，選擇生產(chǎn)商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)較小的仿制藥，最終使得中國(guó)這個(gè)全球第二大藥品消費(fèi)市場(chǎng)，化學(xué)藥95%以上為仿制藥。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，2007年10月1日以前批準(zhǔn)上市的仿制藥，是與原研藥存在藥效差距的重災(zāi)區(qū)。尤其是藥品審批最瘋狂的2005年，超過(guò)1萬(wàn)個(gè)藥品獲批上市。原國(guó)家食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)鄭筱萸在2007年因受賄被執(zhí)行死刑，縱容手下濫批藥品也是一大量刑因素。

藥監(jiān)部門的數(shù)據(jù)顯示：至2018年，中國(guó)藥品獲得有效批文約16.9萬(wàn)個(gè)，其中化藥和生物制品部分有10萬(wàn)余個(gè)。

在一位地方食藥監(jiān)系統(tǒng)的專家看來(lái)，盡管2007年以后，對(duì)于藥品的申報(bào)管理稍微嚴(yán)格了一些，但對(duì)藥物有效性的核心要求沒有變化，提升的僅是對(duì)雜質(zhì)的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全無(wú)效的仿制藥在橫行”。

清理無(wú)效的仿制藥，不僅關(guān)乎患者的生命健康，還直接關(guān)系到中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)發(fā)展。因而，中國(guó)藥品審評(píng)改革的第一刀直切仿制藥。

藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，是控制藥品上市的“龍頭”。2015年7月22日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)起藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查行動(dòng)，九天后，再發(fā)“140號(hào)文”，首次提出，仿制藥獲準(zhǔn)上市的條件是要完全實(shí)現(xiàn)質(zhì)量、療效與原研藥一致，否則無(wú)法獲批，意在堵上此前標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低的漏洞。

2016年初，國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，成為打響仿制藥一致性評(píng)價(jià)的發(fā)令槍。

仿制藥療效的差異，主要體現(xiàn)在口服藥片和膠囊，即口服固體制劑上，它們占藥品市場(chǎng)的大頭。按照規(guī)定，2012年版的國(guó)家基本藥物目錄中，其中于2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，被要求在2018年完成一致性評(píng)價(jià)。

被劃進(jìn)圈內(nèi)的藥物有289個(gè)品種，涉及批準(zhǔn)文號(hào)17740個(gè)。然而，丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2018年11月29日，289個(gè)品種中，啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)的占44.3%，僅20個(gè)品種25個(gè)品規(guī)通過(guò)。

仿制藥的研發(fā)，從來(lái)不是簡(jiǎn)單的復(fù)制，輔料和制劑工藝的提升，需要制藥行業(yè)內(nèi)生出創(chuàng)新的能力。國(guó)泰君安證券研報(bào)指出，從目前一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)展來(lái)看，BE試驗(yàn)走在前列的主要為石藥集團(tuán)、上海醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等，具備充裕資金和雄厚研發(fā)實(shí)力的大型醫(yī)藥企業(yè)。

由于技術(shù)實(shí)力和資金投入都不夠，很多藥企根本無(wú)力證明自己生產(chǎn)的仿制藥與原研藥具有一致性?！案?jìng)爭(zhēng)的中小企業(yè)死了一部分，事實(shí)上是增加了大企業(yè)的份額?！币晃凰幤筘?fù)責(zé)人分析。

未能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，不能進(jìn)入全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的集中采購(gòu)系統(tǒng)。面對(duì)失去市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)工作上開始變得積極。

火石研究院數(shù)據(jù)顯示，截至2019年上半年，累計(jì)224個(gè)品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（含視同通過(guò)品種59個(gè)），今年新增過(guò)評(píng)產(chǎn)品95個(gè)，過(guò)評(píng)速度為2018年同期的2.7倍。

頂破天花板

中國(guó)藥品創(chuàng)新的全球排名，一直不理想，這與中國(guó)這一全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)品市場(chǎng)的身份十分不匹配。

由四家醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)在2016年發(fā)布的《構(gòu)建可持續(xù)發(fā)展的中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)》顯示，在創(chuàng)新方面，美國(guó)穩(wěn)居第一位，貢獻(xiàn)占全球一半左右;日、英、德等居于第二梯隊(duì)，創(chuàng)新貢獻(xiàn)約5%-10%;中國(guó)被歸為第三梯隊(duì)，創(chuàng)新貢獻(xiàn)僅約為4%。

創(chuàng)新不足，追根溯源是由于國(guó)內(nèi)有關(guān)藥品研發(fā)的基礎(chǔ)科學(xué)研究不足，產(chǎn)業(yè)后繼乏力。當(dāng)靠二流技術(shù)就可以賺錢時(shí)，企業(yè)會(huì)滿足于發(fā)達(dá)國(guó)家的高技術(shù)溢出效應(yīng)，放棄自主研發(fā)，轉(zhuǎn)而大力引進(jìn)國(guó)外生產(chǎn)線。如果全行業(yè)都如此，尤其是行業(yè)龍頭、占據(jù)壟斷地位的企業(yè)也在創(chuàng)新上潰敗，問題就大了。

“近5000家藥企，能真正投入研發(fā)的不到10%，大多數(shù)藥企投入研發(fā)的費(fèi)用不到營(yíng)收的5%，大部分都吃仿制藥的老本?！币晃缓颖彼幤蟾笨偛迷鴮?duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，“靠超高的市場(chǎng)推廣費(fèi)用，仿制藥企業(yè)也能活下來(lái)，充其量再投入幾百萬(wàn)元進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，通過(guò)了，盡管藥價(jià)低，企業(yè)還是可以繼續(xù)維持?！?/p>

全行業(yè)在新藥自主研發(fā)方面的投入?yún)T乏，自然難以催生大量創(chuàng)新產(chǎn)品的問世。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)索引，自2001年到2016年，獲國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的一類化學(xué)藥13個(gè)、生物藥16個(gè)。不但數(shù)量有限，這些創(chuàng)新藥的國(guó)際化程度也很低，尚無(wú)一例是真正“全球新”，基本沒有在國(guó)外上市。

一夕之間實(shí)現(xiàn)全行業(yè)創(chuàng)新，顯然不現(xiàn)實(shí)。從引進(jìn)、消化、吸收，然后漸進(jìn)式創(chuàng)新，再到自主研發(fā)，這是中國(guó)提出的創(chuàng)新路徑。中國(guó)藥的創(chuàng)新，現(xiàn)階段整體處于“以仿制為主”，逐漸過(guò)渡到“仿創(chuàng)合”的階段。

為引導(dǎo)仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)，國(guó)家衛(wèi)健委出臺(tái)了一系列政策。如2019年6月20日，國(guó)家衛(wèi)健委公示《第一批鼓勵(lì)仿制藥品目錄建議清單》，清單中包括34個(gè)品種。此前一個(gè)月，國(guó)家衛(wèi)健委還公示了《第三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》，37個(gè)品種入選。上述中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新報(bào)告指出，如果在今后10年依然以仿制藥生產(chǎn)為主，不能建立起醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展將后勁不足，直至喪失歷史性的“機(jī)會(huì)窗”。

新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，動(dòng)輒以十年計(jì)，而中國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)歷史，僅約15年?？祵幗苋鹕锒麻L(zhǎng)徐霆曾對(duì)媒體說(shuō)，“國(guó)內(nèi)做得很好的藥物，有的已經(jīng)做了15年了，有的做了17年了，還在做。所以這個(gè)是自然規(guī)律，我們不能破壞?！?p>

20世紀(jì)50年代，在中醫(yī)研究院中藥研究所任研究實(shí)習(xí)員的屠呦呦（前右）與老師樓之岑副教授一起研究中藥

不少業(yè)內(nèi)人士接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)認(rèn)為，制藥業(yè)需沉心靜氣，踏實(shí)從初級(jí)的仿制，“me-too”到“me-better”藥?！癿e-too”藥，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，類于“仿創(chuàng)合”，“me-better”的創(chuàng)新成分則更高。

現(xiàn)階段，一些“中國(guó)創(chuàng)制”的原創(chuàng)性藥物陸續(xù)拿到臨床試驗(yàn)批件、進(jìn)入臨床或已上市。

如2014年12月，微芯生物的西達(dá)本胺獲批上市，其首個(gè)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），屬于國(guó)家1.1類新藥。這是全球首個(gè)治療PTCL的口服藥物，與國(guó)際PTCL治療新藥相比，該藥具有亞型治療優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)患者生存長(zhǎng)期受益。

全行業(yè)越發(fā)看重研發(fā)，從上市公司中便可看到“風(fēng)向標(biāo)”。

Wind數(shù)據(jù)顯示，2017年，A股醫(yī)藥生物類275家上市公司中，81家藥企研發(fā)投入過(guò)億元。其中，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）以17.59億元位居榜首，復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）投入15.29億元位居第二。這雖然與跨國(guó)藥企每年幾十億美元，甚至上百億

美元的研發(fā)投入相去甚遠(yuǎn)，但是可以看到中國(guó)企業(yè)的決心。

越來(lái)越多的資本也將目光投向醫(yī)藥。清科研究中心數(shù)據(jù)顯示：2016年，中國(guó)股權(quán)投資市場(chǎng)中，投入到醫(yī)藥行業(yè)的資本約232億元，四倍于2010年。

未來(lái)可以預(yù)見的是，中國(guó)的創(chuàng)新藥標(biāo)準(zhǔn)將被提高，簡(jiǎn)單的“me-too”藥品將面臨沖擊，有著全球性突破的創(chuàng)新藥將在中國(guó)市場(chǎng)逐漸引領(lǐng)潮頭。

坐到風(fēng)口上

多年之后回望，2017年10月8日應(yīng)是中國(guó)藥的一個(gè)新起點(diǎn)。

這一天，被醫(yī)藥行業(yè)視為新中國(guó)成立以來(lái)最重大的醫(yī)藥政策，甚至連全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也為之震動(dòng)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》發(fā)布。

創(chuàng)新藥是制藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的必由之路，中國(guó)政府從未放棄趕上去的雄心。對(duì)此次新政出臺(tái)，一位原食藥監(jiān)總局的領(lǐng)導(dǎo)解讀為，“標(biāo)題已經(jīng)寫明白了，就是鼓勵(lì)創(chuàng)新?！?/p>

曾在制藥企業(yè)擔(dān)任過(guò)多種職務(wù)的謝雨禮，在2016年創(chuàng)辦了一家生物醫(yī)藥企業(yè)。他稱，創(chuàng)業(yè)在一定程度上是受到藥政改革的推動(dòng)，新政有利于創(chuàng)新和生物制藥公司的成長(zhǎng)。

循序漸進(jìn)的創(chuàng)新，是一條適合大多數(shù)中國(guó)藥企的路徑。不過(guò)，行業(yè)里一直都存在另外一套“玩法”——扒住全球創(chuàng)新風(fēng)口上的生物藥。后起之秀藥明康德、再鼎醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)宏漢霖等企業(yè)均在此列。

其實(shí)，生物藥研發(fā)在時(shí)間、成本、難度上，并不比傳統(tǒng)化學(xué)藥低，被舉到風(fēng)口上，是因?yàn)樵跁r(shí)下科學(xué)進(jìn)展中能被開發(fā)的傳統(tǒng)化學(xué)藥，已被國(guó)際大藥企開發(fā)殆盡，且?guī)缀跖挪剂四芟氲降难邪l(fā)管線。而構(gòu)復(fù)雜的大分子生物藥，還是少有開墾的新地，且有更高的仿制壁壘，對(duì)于輸?shù)袅松习雸?chǎng)的中國(guó)藥企，在這半場(chǎng)上的角逐，大有希望。

目前A股上市公司中，僅在抗腫瘤領(lǐng)域，就有近70家公司布局生物制藥研發(fā);進(jìn)入臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目數(shù)量，僅次于美國(guó)，排名全球第二。

創(chuàng)新藥通過(guò)專利帶來(lái)市場(chǎng)溢價(jià)和實(shí)現(xiàn)高利潤(rùn)，是最激勵(lì)企業(yè)創(chuàng)新的動(dòng)力。得益于小公司和研發(fā)團(tuán)隊(duì)的靈活、高效，創(chuàng)新藥物研發(fā)的流程會(huì)更順暢，在美國(guó)，十幾個(gè)人、甚至幾個(gè)人組成的生物科技公司已如過(guò)江之鯽?！皣?guó)內(nèi)初創(chuàng)公司越來(lái)越多，一個(gè)小團(tuán)隊(duì)就能拉風(fēng)投

做項(xiàng)目。”謝雨禮對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，在江浙已經(jīng)有三四百家這樣靈活機(jī)動(dòng)的創(chuàng)新公司。當(dāng)然，創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)不可避免，但他相信概率，“池子大了，一定會(huì)有有影響力的新藥出來(lái)”。

這些研發(fā)團(tuán)隊(duì)，或者創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者，是中國(guó)當(dāng)下這一系列改革的受益者。如2016年推出藥品上市持有人制試點(diǎn)，意味著研發(fā)機(jī)構(gòu)和人員皆可申請(qǐng)注冊(cè)并持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，成為藥品上市許可人后，就可委托其他企業(yè)生產(chǎn)，也可自行建廠。

這在一定程度上緩解了專利所有權(quán)、開發(fā)權(quán)等的糾紛。此前，不少研發(fā)團(tuán)隊(duì)與藥企深陷官司，天馳君泰律師事務(wù)所高級(jí)合伙人張合對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，這些糾紛直接拖慢了創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化、上市速度，甚至?xí)岉?xiàng)目“流產(chǎn)”。

那些小企業(yè)或者研發(fā)團(tuán)隊(duì)，往往在創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入到臨床前階段時(shí)，便會(huì)選擇高價(jià)賣給大型制藥企業(yè)。大藥企在臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)、專利布局、市場(chǎng)開發(fā)方面擁有更多經(jīng)驗(yàn)，規(guī)模效應(yīng)與歷史積累，會(huì)“加持”新藥成功率。

不過(guò)，生物藥研發(fā)需耗時(shí)數(shù)年、大量資金，局還未必完美，真正能走到新藥上市那一步的企業(yè)少之又少。尤其是，全球篩選出新藥的成功率正在降低。前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，新開發(fā)項(xiàng)目的藥物II期臨床試驗(yàn)成功率已從25%降到12%，新藥III期臨床試驗(yàn)和新藥申報(bào)平均成功率降至60%以下。

生物藥經(jīng)常被批評(píng)的是，企業(yè)整體估值高，泡沫太多。到2018年，一系列去杠桿政策推進(jìn)，尤其4月份資管新規(guī)出臺(tái)，企業(yè)變得謹(jǐn)慎起來(lái)，以能夠完成融資、保障研發(fā)進(jìn)度為主。

高特佳投資執(zhí)行合伙人李彤對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，資本、資源正在向頭部企業(yè)集中。頭部企業(yè)的研發(fā)能力強(qiáng)，同時(shí)相對(duì)成熟的產(chǎn)品上市后，自身的造血功能會(huì)慢慢形成，能夠以其自身盈利支撐新品種的研發(fā)，停止對(duì)投資人的單一依賴。

在醫(yī)療健康投資基金本草資本合伙人劉千葉看來(lái)，未來(lái)20年，中國(guó)將出現(xiàn)全球生物醫(yī)藥界的“阿里”和“騰訊”，涌現(xiàn)出千億市值規(guī)模的行業(yè)領(lǐng)袖。

不過(guò)，隨著標(biāo)靶疾病的疑難化以及制藥技術(shù)的復(fù)雜化，研發(fā)成本急劇飆升，如何平衡藥物的可及性和保持行業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新性，成為業(yè)界以及多國(guó)政府面臨的巨大挑戰(zhàn)。

（本文中云鵬為化名;趙天宇對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)）