羥氯喹聯(lián)合來(lái)氟米特治療對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平的影響

李丹丹，李鳳菊

(濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 濮陽(yáng) 457001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性關(guān)節(jié)疾病。目前聯(lián)合用藥方案在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用逐漸增多，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高遷移率族蛋1(HMGB1)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，類風(fēng)濕因子(RF)屬于自身抗體，其以變性IgG為靶抗原，最初在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中檢出。環(huán)瓜氨酸肽(CCP)是類風(fēng)濕病患者血清中抗絲聚蛋白相關(guān)抗體識(shí)別的重要抗原，可經(jīng)自身免疫形成抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體 (anti-cyclic peptide containing citrulline,anti-CCP)，可輔助類風(fēng)濕病患者的診斷。臨床研究報(bào)道炎癥反應(yīng)和類風(fēng)濕因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用[1]。為了解聯(lián)合用藥方案對(duì)患者療效的影響，并明確炎癥反應(yīng)和類風(fēng)濕因子與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系，本科室2016年1月至2017年6月間類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎60例患者實(shí)施了羥氯喹聯(lián)合來(lái)氟米特治療，現(xiàn)將患者治療后療效及血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平變化狀況進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇本科室2016年1月至2017年6月間類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎120例患者，按隨機(jī)數(shù)表分組：傳統(tǒng)組(n=60)、聯(lián)合組(n=60)。傳統(tǒng)組患者中含有男性26例，女34例；患者年齡跨度34～74歲，平均年齡 54.3歲(s=10.2)；病程跨度1～8年，平均病程4.5年(s=3.2)；聯(lián)合組患者中含有男性27例，女33例；患者年齡跨度34～75歲，平均年齡54.4歲(s=10.6)；病程跨度 1～8年，平均病程 4.6年(s=3.4)。 傳統(tǒng)組與聯(lián)合組患者一般基線資料獨(dú)立樣本檢測(cè)結(jié)果符合對(duì)比研究標(biāo)準(zhǔn)(P＞0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、關(guān)節(jié)鏡檢查、病理檢查等，參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[2]；完成研究過(guò)程患者；患者自愿簽署知情同意書(shū)患者；醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究?jī)?nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)存在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療史、激素運(yùn)用史患者；其他嚴(yán)重臟器合并癥、關(guān)節(jié)疾病、惡性腫瘤疾病患者；其他免疫系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病患者；妊娠、哺乳患者；研究藥物用藥過(guò)敏或禁忌、用藥配合度及依從性較差患者[3]。

1.2 方法 傳統(tǒng)組實(shí)施單用羥氯喹治療，口服硫酸羥氯喹片 (上海中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990264)，200mg/次，2 次/d，持續(xù)治療 6 個(gè)月。聯(lián)合組患者進(jìn)行羥氯喹聯(lián)合來(lái)氟米特治療，羥氯喹用藥方案與傳統(tǒng)相同，另實(shí)施口服來(lái)氟米特片(大連美羅大藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080047)治療，20mg/次，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。所有患者用藥過(guò)程中均禁止其他抗風(fēng)濕病藥物治療，并將患者治療過(guò)程中每月定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)等狀況，了解患者用藥安全性。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比不同用藥方案下患者療效。顯效：患者治療后關(guān)節(jié)腫痛、僵直等相關(guān)癥狀及體征改善≥75%；有效：患者治療后關(guān)節(jié)腫痛、僵直等相關(guān)癥狀及體征改善30%～74%；無(wú)效：患者治療后關(guān)節(jié)腫痛、僵直等相關(guān)癥狀及體征改善＜30%[4]。顯效率+有效率表示總有效率。

②對(duì)比不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平狀況。 使用邁瑞 BS-200全自動(dòng)生化分析儀及對(duì)應(yīng)酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)，于患者用藥前1d和用藥6個(gè)月后檢測(cè)。

③對(duì)比不同用藥方案下患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 用SPSS20.0軟件處理，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)數(shù)資料，t檢驗(yàn)。用率表示計(jì)量資料，x2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同用藥方案下患者療效 聯(lián)合組患者治療總有效率較傳統(tǒng)組明顯升高(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同用藥方案下患者療效[n(%)]

2.2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平 兩組患者治療后血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平均呈下降趨勢(shì)，且聯(lián)合組患者治療后清hs-CRP、HMGB1、RF水平較傳統(tǒng)組更低(P＜0.05)，見(jiàn)表 2。

表2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平()

表2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平()

注：與治療前相比 *P＜0.05，常規(guī)組 t1=35.773，P=0.000；t2=7.064，P=0.000；t3=11.291，P=0.000；t4=7.319，P=0.000；t5=14.535，P=0.000；t6=61.394，P=0.000；t7=12.488，P=0.000；t8=31.342，P=0.000；t9=9.758，P=0.000；t10=22.190，P=0.000。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組聯(lián)合組t P 60 60--54.2±3.5 54.7±3.2 0.817 0.416 33.5±2.8t1 25.6±1.8 18.384t6 0.000 9.5±1.5 9.4±1.3 0.390 0.697 7.5±1.6t2 6.2±1.5 4.591t7 0.000 55.3±4.2 55.4±4.6 0.124 0.901 48.1±2.6t3 41.1±3.2 13.151t8 0.000 60.2±32.5 60.3±29.7 0.018 0.986 26.3±15.2t4 19.2±13.5 2.705t9 0.008 64.2±12.5 64.3±12.7 0.043 0.965 32.2±11.6t5 20.2±8.7 6.410t10 0.000 Hs-CRP(mg/L) HMGB1(ng/mL) RF(kiu/L) CCP(AU/mL) CCP(AU/mL)

2.3 不同用藥方案下患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生狀況聯(lián)合組出現(xiàn)1例輕微肝功能異常，用保肝藥物治療后恢復(fù)，不影響用藥。

3 討論

當(dāng)前臨床對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因尚不明確，患者發(fā)病過(guò)程較為復(fù)雜，病情嚴(yán)重將導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失，給家庭帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)[5]。如何提升患者療效是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。羥氯喹屬于4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，具有抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效[6]。來(lái)氟米特屬于異噁唑類衍生物，具有抗增殖活性，可抑制細(xì)胞因子、黏附分子表達(dá)，減少相關(guān)抗體、NO產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎效果[7-8]。本研究中聯(lián)合組患者聯(lián)合組患者治療總有效率95.0%，較傳統(tǒng)組80.0%明顯升高，蘇清芳[9]等人的研究中觀察組(聯(lián)合治療)患者治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、VAS評(píng)分、DAS評(píng)分改善狀況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，也進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合用藥可提升療效。

hs-CRP是機(jī)體非特異性炎癥指標(biāo)，可在炎癥發(fā)生后數(shù)小時(shí)內(nèi)升高，因此hs-CRP水平越高炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重[10]。HMGB1屬于高度保守的核蛋白，也是晚期炎癥因子[11]。RF為類風(fēng)濕因子，是類風(fēng)濕病患者的自身抗體。CCP為風(fēng)濕自身抗體系統(tǒng)中的常見(jiàn)抗原，可引起anti-CCP產(chǎn)生，是早期RA診斷的特異性及敏感性指標(biāo)，其水平越高患者發(fā)生風(fēng)濕風(fēng)險(xiǎn)越高，RA患者CCP水平越高病情越嚴(yán)重。ESR是紅細(xì)胞在一定條件下的沉降速度，其與血漿蛋白比例、紅細(xì)胞形態(tài)及數(shù)量相關(guān)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)風(fēng)濕、炎癥性疾病、組織壞死時(shí)ESR將增加，因此ESR水平可反映RA患者炎癥狀況，水平越高炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。本次研究結(jié)果顯示兩組患者治療后血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平均下降，且聯(lián)合組下降更明顯，說(shuō)明聯(lián)合組抗炎效果、抗類風(fēng)濕因子效果更優(yōu)，且炎癥反應(yīng)、RF在患者疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。機(jī)制可能為：炎癥反應(yīng)可刺激血管新生，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)及組織病變，誘發(fā)疾病產(chǎn)生，并加重病情[12-13]?；颊甙l(fā)病時(shí)將刺激B細(xì)胞克隆，在相關(guān)抗體及EB病毒刺激下降導(dǎo)致RF大量產(chǎn)生，并加重病情[14-15]。

綜上，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎羥氯喹聯(lián)合來(lái)氟米特治療后可降低血清hs-CRP、HMGB1、RF水平，提升療效，且安全性高，運(yùn)用價(jià)值高。