血清HE4、CA125和血漿D-二聚體在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)及聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值

蘭新志

(鄭州市婦幼保健院檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450000)

子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，是婦科生殖道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)并呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢(shì)。目前臨床上常用的子宮內(nèi)膜癌診斷指標(biāo)是糖類(lèi)抗原CA125和CA19-9，但敏感性較低，一些良性的子宮疾病患者其CA125或CA19-9水平也會(huì)升高。人附睪分泌蛋白4(HE4)是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展起到重要作用[2]。本研究主要探討子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、血漿D-D的表達(dá)水平及聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2017年5月我院婦科住院手術(shù)治療的35例子宮良性疾病患者(良性病變組)、54例惡性子宮內(nèi)膜病變患者(子宮內(nèi)膜癌組)為試驗(yàn)組，所有病變患者均通過(guò)術(shù)后病理切片報(bào)告證實(shí)。其中良性病變組，年齡39～70歲，平均年齡(55.73±6.11)歲，包括子宮肌瘤、子宮肌腺病、絕經(jīng)后陰道出血等;子宮內(nèi)膜癌組54例，臨床病理分期根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，包括Ⅰ期15例，Ⅱ期16例，Ⅲ期12例，Ⅳ期11 例，年齡 41～72 歲，平均年齡(56.23±5.91)歲，所有研究對(duì)象未合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能衰竭及血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染等疾??；另選取同期于我院進(jìn)行體檢的健康女性30例為對(duì)照組，年齡40～70歲，平均年齡(54.85±6.04)歲。三組研究對(duì)象在年齡等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血3ml，3000r/min離心10min，分離血清標(biāo)本。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)所有受試者血清HE4表達(dá)水平，采用羅氏cobas e601電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CA125、用全自動(dòng)凝血分析儀應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-D水平。所有操作嚴(yán)格參照試劑盒及儀器說(shuō)明書(shū)。HE4 參考區(qū)間為 0～150pmol/L，CA125：0～35U/ml，檢測(cè)結(jié)果超過(guò)參考區(qū)間上限判為陽(yáng)性。多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，任意一項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性判為聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性。

1.2.2 診斷效能評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算 公式如下：靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%，特異度=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù))×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù))×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組間比較采用卡方檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Person檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間血清HE4、CA125及血漿D-D水平的比較 子宮內(nèi)膜癌組患者血清HE4、CA125及血漿D-D表達(dá)水平均顯著高于良性病變組及健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 各組間血清HE4、CA125及血漿D-D水平的比較

2.2 子宮內(nèi)膜癌患者不同臨床分期血清HE4、CA125及D-D水平比較 血清HE4、CA125及DD的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌臨床分期呈正相關(guān)(P＜0.05)，晚期子宮內(nèi)膜癌水平顯著高于早期，見(jiàn)表2。

2.3 子宮內(nèi)膜癌患者診斷效能的比較 血清HE4、CA125及血漿D-D單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，HE4卵巢癌的診斷靈敏度、特異度、陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于CA125和D-D；血清HE4、CA125及血漿D-D聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，對(duì)照組檢出陽(yáng)性4例，良性腫瘤組檢出陽(yáng)性7例，子宮內(nèi)膜癌組檢出陽(yáng)性46例，聯(lián)合檢測(cè)則可進(jìn)一步提高診斷靈敏度、特異度、陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值。見(jiàn)表3。

表2 子宮內(nèi)膜癌患者不同臨床分期血清HE4、CA125及血漿D-D水平比較

表3 子宮內(nèi)膜癌患者診斷效能的比較

2.4 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平與CA125及D-D水平呈正相關(guān) (r=0.613,0.577;P＜0.05);CA125水平與D-D 水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.664，P＜0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，并且發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。目前子宮內(nèi)膜癌的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要認(rèn)為是由于內(nèi)分泌、遺傳及外界環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[4,5]。早期子宮內(nèi)膜癌的癥狀不明顯，大部分子宮內(nèi)膜癌確診時(shí)已到中晚期，因此如何提高子宮內(nèi)膜癌的早期診斷率是提高患者生存率和預(yù)后的重要方法。

目前，血清CA125是診斷和監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的主要腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌、晚期子宮內(nèi)膜癌等多數(shù)婦科惡性腫瘤患者的血清中表達(dá)較高[6]。但在子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中也明顯升高，因此敏感度和特異度均不高[7]。近年來(lái)研究表明，子宮內(nèi)膜癌組織中HE的水平顯著升高。人附睪蛋白4(HE4)屬于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是人附睪上皮細(xì)胞表達(dá)的核心表位蛋白。相關(guān)研究表明HE4在女性呼吸道上皮、乳腺上皮、生殖道上皮、腎臟遠(yuǎn)曲小管、結(jié)腸黏膜等均有表達(dá)，而在良性腫瘤及正常部位含量極低。Angioli[8]等人研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平可以作為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷指標(biāo)。并且有眾多研究顯示，在對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷中，HE4檢測(cè)的診斷效能優(yōu)于CA125檢測(cè)[9,10]。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組患者血清HE4、CA125及血漿D-D表達(dá)水平均顯著高于良性病變組及健康對(duì)照組，而良性病變組及健康對(duì)照組CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明相比較于CA125，HE4在鑒別子宮良惡性腫瘤時(shí)價(jià)值更高，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的高危因素；并且隨著子宮內(nèi)膜癌病變的進(jìn)展，晚期子宮內(nèi)膜癌患者血清CA125、HE4水平均明顯高于早期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明血清 HE4、CA125 水平可能與子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展和患者預(yù)后有關(guān)，二者水平升高可能提示預(yù)后不良。這與林鶯鶯[11]等人的研究基本一致。我們還發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4與CA125水平呈正相關(guān)關(guān)系，表明血清CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的準(zhǔn)確性。

腫瘤患者由于腫瘤組織的血管過(guò)度增生，腫瘤細(xì)胞具有較高的纖維蛋白溶解活性，因此常存在著異常的高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致血栓形成。D-D水平升高特異性反映繼發(fā)性纖溶酶活性的增強(qiáng)和凝血酶生成增多，標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活[12,13]。許多惡性腫瘤都存在凝血系統(tǒng)機(jī)制的改變，血栓形成或栓塞發(fā)生，而且這種凝血系統(tǒng)活化常暗示腫瘤進(jìn)展、血管生成、甚至轉(zhuǎn)移[14,15,16]。 本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血漿D-D水平顯著高于良性病變組及健康對(duì)照組，并且隨著子宮內(nèi)膜癌病變的進(jìn)展其水平也顯著升高，提示子宮內(nèi)膜癌患者交聯(lián)纖維蛋白降解增強(qiáng)，出現(xiàn)血液流變學(xué)的異常，并且其水平與腫瘤的病變程度及預(yù)后有關(guān)，表明子宮內(nèi)膜癌患者凝血和纖溶功能障礙隨病情發(fā)展呈加重趨勢(shì)。

本結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血清HE4、CA125、D-D聯(lián)合檢測(cè)的診斷靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均高于單項(xiàng)檢測(cè)，表明HE4對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷具有較好的特異性，但三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高診斷效能。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平顯著升高，并與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期成正相關(guān)，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的早期診斷具有重要的臨床價(jià)值。