頭孢噻呋在動物呼吸道感染的應用

孫達 米坤 袁宗輝 黃玲利

(華中農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院國家獸藥殘留基準實驗室，武漢 430070)

關鍵字：頭孢噻呋；抗菌活性；藥動學；呼吸道；臨床應用

1 動物呼吸道疾病概述

近年來，由于我國養(yǎng)殖規(guī)模越來越大，由散養(yǎng)逐漸變成集約化管理，導致呼吸疾病暴發(fā)的機會逐漸增高。以美國為例，每年美國牛呼吸道綜合征(bovine respiratory disease complex,BRDC)而引起的犢牛死亡和勞動力與藥物費用高達數(shù)十億美元[1]。Fulton等[2]對BRDC的治療費用進行了估算，費用多達數(shù)百萬美元。

傳染性胸膜肺炎(porcine contagious pleuropneumonia,PCP)，又稱壞死性胸膜肺炎，是一種能引起出血，化膿性和纖維性胸膜肺炎的高度傳染的呼吸道疾病，該病在世界范圍內(nèi)廣泛分布，常呈地方性流行，能借助空氣和動物接觸傳播。由于胸膜肺炎放線桿菌血清型高達15種，且各個國家及地區(qū)流行的優(yōu)勢血清型各不相同，該病在世界范圍內(nèi)廣泛分布，常呈地方性流行，發(fā)病動物有可能感染多個血清型。而且發(fā)病率在10%以上，最急性的死亡率可高達80%～100%，給該病的防制帶來了極大的困難。

豬鏈球菌(Streptococcus suis)是化膿性球菌的一類常見人畜共患病原菌[3]，廣泛存在于自然界和人及動物糞便、鼻咽部以及泌尿生殖道，是一種常見的可引起動物呼吸道疾病的病原菌。常作為豬藍耳病、豬圓環(huán)病毒病、豬附紅細胞體、豬瘟、豬傳染性胸膜肺炎等病的并發(fā)或繼發(fā)感染病原，該病通?？赏ㄟ^直接接觸從動物傳播到人，從而引起人的發(fā)病或死亡，同時，有報道指出未接觸豬或豬肉制品也可感染豬鏈球菌[4]。

多殺性巴桿菌是革蘭陰性菌，是呼吸道病原菌中一種重要的的病原菌，對多種動物和人均有致病性，如引起家禽的霍亂，家兔的膿血癥。在養(yǎng)豬業(yè)中可導致豬肺疫和傳染性萎縮性鼻炎兩種常見的呼吸道病癥，其危害性極大。豬肺疫(pneumonic pasteurellosis)一般是由非產(chǎn)毒素多殺性巴桿菌引起，在國外又稱為肺炎巴桿菌病，發(fā)病率高達40%，死亡率在5%左右，病畜一般出現(xiàn)急性敗血癥或肺炎癥狀，可導致豬大批量的迅速死亡；傳染性萎縮鼻炎(swine infection atrophic rhinitis,AR)是由產(chǎn)毒多殺性巴桿菌引起的，表現(xiàn)為：慢性鼻炎、顏面部變形，或由于打噴嚏而出現(xiàn)鼻出血。該病對哺乳仔豬危害極大，甚至導致死亡。

2 頭孢噻呋的概述

頭孢噻呋(ceftiofur)又被稱為賽得福，是第一個用于動物的第三代頭孢菌素類抗生素，不溶于水，熱分解溫度為212℃，因在氮雜環(huán)上具有羰基，噻唑上具有氨基，故可與鹽酸和氫氧化鈉反應生成堿性可溶性鹽和酸性可溶性鹽，所以市面注射劑一般都為鹽酸鹽頭孢噻呋注射劑和頭孢噻呋鈉注射劑，但是無論是鹽酸鹽還是鈉鹽形式對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有良好的抗菌效果。1988年，美國食品藥品管理局(FDA)首次批準了頭孢噻呋鈉用于牛呼吸道細菌性疾病，這是頭孢噻呋在美國頭次上市。此后FDA又陸續(xù)批準了鹽酸頭孢噻呋，頭孢噻呋鈉以及頭孢噻呋晶體自由酸用于豬、牛、馬、山羊以及綿羊的呼吸道疾病治療[5-7]。隨后加拿大，日本以及歐洲一些國家也相繼批準用于豬、肉牛、奶牛和羊的呼吸道疾病的治療[8]。目前，國內(nèi)由多家公司相繼研制出頭孢噻呋的注射液，但是制劑的溶劑體系均為植物油，大豆油等油性介質(zhì)[9]。

頭孢噻呋的殺菌機理和β-內(nèi)酰胺類藥物作用機理相同，能夠與細菌的受體結合蛋白結合(PBPS)，抑制轉錄肽酶，轉肽酶被抑制后從而阻斷了黏肽的合成，黏肽是細菌細胞壁的重要組成部分這樣就可以使細菌細胞壁缺失，從而達到快速殺菌的功效[10]。頭孢噻呋具有以下特點第一個特點是抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和革蘭陰性細菌都具有良好的抗菌活性；第二個特點具有穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，不易被耐藥菌給水解或者破壞，不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性，所以可以用于治療耐藥性金黃色葡萄球菌的感染；第三個特點是在血液和感染組織中能維持長時間有效的殺菌濃度，而且在患病組織中高于正常組織2～4倍，集中性強。第四個特點是吸收迅速，在0.33～2h就能達到峰濃度，生物利用度高；第五特點是與體內(nèi)的蛋白結合率高(一般能夠達到70%)，由于頭孢噻呋及其代謝物與蛋白是可逆結合，所以形成庫存殺菌力，導致半衰期長，進而產(chǎn)生較長的藥效時間。

3 頭孢噻呋的藥效學

3.1 頭孢噻呋對牛和馬呼吸道細菌的藥效學研究

頭孢噻呋在牛、馬體內(nèi)經(jīng)生物轉化后主要是脫去三位硫代上的呋喃羰基代謝生成具有完整的β-內(nèi)酰胺環(huán)去呋喃羰基頭孢噻呋(DFC)，由于內(nèi)酰胺環(huán)沒有被破壞，其抗菌活性與頭孢噻呋基本相同，頭孢噻呋以及代謝產(chǎn)物去呋喃羰基頭孢噻呋的抗菌活性如表1。從Salmon等[11]抑菌實驗結果顯示，頭孢噻呋和其代謝物去呋喃甲?；^孢噻呋兩者的抗菌活性的確相差不大，而且對于呼吸細菌，頭孢噻呋和去呋喃甲酰基頭孢噻呋對于呼吸道細菌都表現(xiàn)出良好的抗菌活性，MIC值都不超過0.3μg/mL(表2)。

表1 頭孢噻呋對牛呼吸道細菌MIC值Tab.1 The MIC value of ceftiofur in the respiratory tract bacteria of bovine

3.2 頭孢噻呋對豬呼吸道細菌的藥效學

國內(nèi)研究者王付民等[12]做過頭孢噻肟，頭孢噻呋，頭孢曲松3種抗菌藥對豬呼吸道體外抗菌活性的比較(表3)，其結果表明相頭孢噻呋比其他第三代頭孢類抗生素，對鏈球菌和巴氏桿菌其體外的抗菌活性更強。國外學者Rober等[13]在1994年比較過頭孢噻呋和阿莫西林對臨床分離的呼吸道細菌的抗菌差異，結果表明頭孢噻呋對臨床分離的呼吸道細菌的抗菌活性均優(yōu)于阿莫西林(表4)。根據(jù)CLSI[14]敏感判定標準，頭孢噻呋對于豬呼吸道細菌胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、鏈球菌，當MIC＜2μg/mL時表現(xiàn)為敏感，當MIC＞8μg/mL時表現(xiàn)為耐藥，國外研究者Raemdonck等[15]從歐洲、日本、南美洲和北美洲收集了839株豬胸膜肺炎放線桿菌和969株巴氏桿菌，頭孢噻呋對其呼吸細菌表現(xiàn)出極低的耐藥，體外的抗菌活性均為≤0.125μg/mL，表現(xiàn)出對頭孢噻呋的高度敏感性。

頭孢噻呋給藥后，在豬體內(nèi)經(jīng)過代謝與牛馬相似，也是去呋喃甲?；^孢噻呋是主要的抗菌活性藥物。對于頭孢噻呋代謝物去呋喃甲?；^孢噻呋Salmon等[11]研究過其對呼吸道抗菌活性，無論是頭孢噻呋還是去呋喃甲?；^孢噻呋對于呼吸道細菌都有很好的抗菌活性，而且兩者的抗菌活性相近，最多不超過2個稀釋倍數(shù)(表5)。

表2 頭孢噻呋對馬呼吸細菌的MIC值Tab.2 The MIC value of ceftiofur in the respiratory bacteria of horses

表3 頭孢噻呋等抗生素對獸醫(yī)臨床分離菌株的抗菌活性/(μg/mL)Tab.3 Antibacterial activity of ceftiofur and other antibiotics against clinical isolates of veterinary medicine/(μg/mL)

表4 頭孢噻呋和阿莫西林對獸醫(yī)臨床分離菌抗菌活性/(μg/mL)Tab.4 Antibacterial activity of ceftiofur and amoxicillin against clinical isolates/(μg/mL)

4 頭孢噻呋的藥動學

4.1 分布與吸收

頭孢噻呋一般都是通過肌肉注射或者皮下注射，臨床推薦的給藥劑量為3～5mg/kg，其吸收迅速，在0.33～2h就能夠達到峰濃度，而且生物利用度高。頭孢噻呋吸收后能快速分布到組織器官中去，在體內(nèi)分布容積和穩(wěn)態(tài)時表現(xiàn)分布容積比較小，半衰期較長，能夠在動物體內(nèi)維持長時間的殺菌濃度。頭孢噻呋吸收后，在腎濃度最高，其次是為肺，再次為肌肉、脂肪等。所以對于頭孢噻呋治療動物呼吸道疾病和泌尿系統(tǒng)感染有較好的效果[16]。

表5 頭孢噻呋對豬呼吸道細菌的MIC值Tab.5 The MIC value of ceftiofur in the respiratory tract bacteria of pigs

4.2 生物轉化

頭孢噻呋不管是以頭孢噻呋鈉，還是鹽酸頭孢噻呋注射給藥后在動物體內(nèi)迅速代謝為去呋喃甲酰基頭孢噻呋[17]。其中一小部分頭孢噻呋的β-內(nèi)酰胺環(huán)破壞生成極性代謝產(chǎn)物，絕大部分吸收后其代謝產(chǎn)物為脫去3位硫代上的呋喃羰基，生成去呋喃羰基頭孢噻呋(DFC)，由于頭孢噻呋蛋白結合率較高，在豬體內(nèi)很少以游離的形式存在，其中一部分去呋喃羰基頭孢噻呋與半胱氨酸或谷光氨肽二硫化物；另一部分形成去呋喃頭孢噻呋二聚物；其余部分與蛋白質(zhì)結合成復合物，該結合具有可逆性[18]。

4.3 頭孢噻呋在牛體內(nèi)的藥動學研究

Soback等[19]以2mg/kg的劑量給正處于泌乳期的奶牛肌肉注射頭孢噻呋，并采集血樣和乳樣進行研究。其達峰時間為1h左右，最高血藥濃度Cmax為4.58μg/mL，平均滯留時間(MRT)為(5.62±1.48)h，生物半衰期T1/2為(3.53±0.95)h，穩(wěn)態(tài)分布容積為(3930±1570)mL/kg，在檢測乳樣樣品時候，并沒有檢測到頭孢噻呋和及其代謝物，說明在乳樣中并沒有頭孢噻呋。Halstead等[20]給肉牛以肌注的注射方式分別注射頭孢噻呋2.2、4.4mg/kg，其達峰時間為(1.82±0.89)和(2.48±0.42)h，最高的血藥濃度為(8.78±2.47)和(17.25±9.35)μg/mL。生物半衰期為(3.56±0.70)和(3.30±0.89)h，藥時曲下線(66.17±21.63)和(131.94±63.21)(μg·h)/mL，其結果表明當頭孢噻呋給藥劑量加倍后，其半衰期和達峰時間變化不大，峰濃度和峰面積成線性變化。Brown等[21]研究頭孢噻呋在不同月齡的牛體內(nèi)的藥動學，發(fā)現(xiàn)無論是靜脈注射還是肌肉注射，在體內(nèi)的Cmax各月齡的犢牛沒有顯著性的差異。但是頭孢噻呋鈉在1月齡的犢牛AUC[(126.92±21.1)和(135.0±21.6)μg/mL]顯著高于3、6、9月齡犢牛[(74.0±10.7)、(61.0±17.7)和(68.5±12.8)μg/mL]。7月齡和1月齡[(0.0178±0.00325)L/h·kg和(0.0167±0.0031)L/h·kg]的清除率顯著小于3月齡、6月齡、9月齡[(0.0303±0.0046)、(0.0398±0.0149)和(0.0330±0.00552)L/h·kg]。在7月齡體內(nèi)的藥物濃度高于0.15μg/mL的時間為72h，而在6月齡、9月齡的體內(nèi)藥物濃度高于0.15μg/mL的時間低于48h。所以通過頭孢噻呋在不同月齡的犢牛藥動學發(fā)現(xiàn)，根據(jù)推薦的給藥劑量1.1～2.2mg/mL，每天給藥一次，連續(xù)給藥5d，對于呼吸道疾病，在新生犢牛體內(nèi)能夠提供更長時間高于MIC的血藥濃度。

4.4 頭孢噻呋在馬體內(nèi)的藥動學研究

Guglick等[22]以2.2mg/kg給成年馬進行肌肉注射頭孢噻呋，達峰時間Tmax為(1.36±0.74)h，最高血藥濃度Cmax為(7.89±3.02)μg/mL，平均的滯留時間為(3.67±1.21)h。Jaglan等[23]以2.2mg/kg的劑量給馬注射頭孢噻呋研究在其體內(nèi)的藥動學，檢測頭孢噻呋在血漿和肺部的藥動學，結果表明頭孢噻呋最高的血藥濃度Cmax為(4.46±0.093)μg/mL與Brown等[24]最高血藥濃度5.09μg/mL接近，達峰時間Tmax為(1.25±0.46)h，平均滯留時間MRT為(6.10±0.27)h。Meyer等[25]以2.2mg/kg以肌肉注射的方式給馬注射頭孢噻呋，達峰時間Tmax在1h左右，最高血藥濃度Cmax為3.59μg/mL，生物半衰期T1/2為(3.26±0.35)h，表現(xiàn)分布容積為(0.76±0.11)L/kg。Macpherson等[26]對因獸疫鏈球菌引起懷孕的母馬的胎盤炎以6.6mg/kg的頭孢噻呋晶體自由酸以肌肉注射的方式進行治療，頭孢噻呋代謝活性產(chǎn)物最高血藥濃度為Cmax為(1.56±0.34)μg/mL，藥時曲下線AUC為(150.1±50.4)μg·h/mL，生物半衰期為T1/2為(56.5±20.5)h，結果顯示頭孢噻呋晶體自由酸相比于鹽酸頭孢噻呋還是頭孢噻呋鈉其半衰期極大的延長了，能夠使藥物在體內(nèi)長時間維持有效的殺菌濃度。

4.5 頭孢噻呋在豬體內(nèi)的藥動學研究

Brown等[27]以3和5mg/kg肌注的方式分別注射頭孢噻呋鈉和鹽酸頭孢噻呋，其藥動學參數(shù)如表6。

從表6結果表明當注射劑量相同的時候，注射頭孢噻呋以不同狀態(tài)來進行注射的時候其藥動學數(shù)據(jù)沒有明顯差別，當注射劑量從3mg/kg增加5mg/kg的時候其半衰期時間變化不大，但是其最高血藥濃度Cmax和其他藥動學參數(shù)有相應的增加。李長流等[28]曾以10mg/kg以肌注的方式研究頭孢噻呋鈉在不同生產(chǎn)階段豬體內(nèi)藥動學比較，其藥動學參數(shù)以及顯著性差異見表7。從上表結果表明，最高血藥濃度Cmax在哺乳仔豬，保育豬和懷孕母豬有極其差異的顯著，其余藥動學參數(shù)最多就是兩兩有差異，而對于生物半衰期來說幾乎是沒差異，說明不同生長階段的仔豬對頭孢噻呋的消除并沒有影響。Tantituvanont等[29]曾用3mg/kg肌注的方式鹽酸頭孢噻呋治療患有呼吸綜合征病毒的豬?；疾〉呢i最高血藥濃度Cmax為50.4μg/mL，而正常的豬最高血藥濃度Cmax為12.9μg/mL。平均滯留時間MRT患病的豬為16.7h，健康的豬為27.0h?；疾〉呢i消除半衰期為13.1h，而健康的豬21.0h。這說明頭孢噻呋在患病的組織中比健康組織中的濃度高，而且在患病豬中比健康的豬消除的更快。

表6 頭孢噻呋在豬體內(nèi)藥動學數(shù)據(jù)Tab.6 Pharmacokinetic parameters of ceftiofur in pigs

表7 頭孢噻呋鈉在豬體內(nèi)藥動學參數(shù)Tab.7 Pharmacokinetic parameters of ceftiofur sodium in pigs

根據(jù)Yancey等[30]對于呼吸道細菌的巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌和鏈球菌這3種重要的呼吸道菌株做過超過300株的藥敏試驗，頭孢噻呋對于這3種細菌的閾值為0.2μg/mL。頭孢噻呋鈉鹽和頭孢噻呋鹽酸鹽在豬體內(nèi)的閾值高于0.2μg/mL的時間分別為(78.9±9.65)和(94.2±8.64)h，所以頭孢噻呋在動物體內(nèi)能夠保持較長的時間的抗菌活性。兩者形式的頭孢噻呋在96h后就低于檢測限(0.15～0.18μg/mL)。但是根據(jù)頭孢噻呋在動物體內(nèi)的藥動學，無論以3還是5mg/kg進行注射給藥，其峰濃度都在20μg/mL以上。但是其抗菌活性與藥物濃度并不是成正相關，特別是當其要濃度5倍于MIC值的時候抗菌活性并不隨濃度升高而升高[31]。所以頭孢噻呋另一種形式的長效注射液為結晶性頭孢噻呋自由酸，于2010年被FDA批準用于治療豬的呼吸道疾病，其半衰期(49.6h)相比于鹽酸頭孢噻呋(16.2h)，頭孢噻呋鈉(14.0h)更為持久。Sparks等[32]曾以5mg/kg馬耳后肌肉注射給藥，其達峰時間為14.3h，其達峰濃度為4.30μg/mL，其藥時曲下線(AUC0-LOQ)為334(μg·h)/mL，對于頭孢噻呋自由酸其血藥濃度維持在0.2μg/mL以上濃度可達8d，這就有效的延長了頭孢噻呋在動物體內(nèi)對細菌的抗菌時間。

4.6 頭孢噻的臨床應用

Sustronck等[33]用頭孢噻呋治療了12頭因巴氏桿菌而引起支氣管肺炎的牛，其死亡率顯著降低了。Morck等[34]以1.0mg/kg肌肉注射來治療牛的腐蹄炎其頭孢噻呋治療率為73%(94/129)高于土霉素組的治療率68%(87/128)。

Folz等[35]用頭孢噻呋治療馬的的由于呼吸系統(tǒng)感染引起的體溫升高，給55頭實驗馬分別注射2.2mg/kg的鹽酸頭孢噻呋和2.2mg/kg的氨芐西林鈉，治療2d后，給藥的頭孢噻呋和氨芐西林鈉的實驗組的馬的體溫都降至正常水平，但是鹽酸頭孢噻呋組有78.6%的馬能夠痊愈，而且92.9%的馬的腹瀉癥狀得到了改善。而另一實驗組氨芐西林鈉雖然也有92.6%的馬的癥狀得到改善，但是痊愈率卻只有59.3%。

文獻中頭孢噻呋對于豬呼吸道細菌，例如副豬嗜血菌，胸膜肺炎放線桿菌引起的胸膜肺炎，以及對于鏈球菌，巴氏桿菌引起的呼吸道疾病都具有較好的效果。張繼渝等[36]曾用比較用鹽酸頭孢噻呋和青霉素，鏈霉素聯(lián)合用藥治療感染豬胸膜肺炎放線桿菌的病豬，在實驗組中150頭患病豬使用鹽酸頭孢噻呋每日一次，連用5～7d，給藥劑量為5mg/kg。而對照組90頭患病豬使用青霉素、鏈霉素聯(lián)用每天2次，連用5～7d，給藥劑量為20000U/kg和50mg/kg。在治療后的第7天，青鏈霉素組的治療率只有57.8%，有效率只有71.1%，但是鹽酸頭孢噻呋實驗組的痊愈率為85.3%,有效率為92.7%，而且頭孢噻呋的用藥量遠低于青霉素，鏈霉素的用藥量。王洪禮等[37]肌肉注射低中高劑量分別為5、10和20mg/kg的頭孢噻呋治療患有胸膜肺炎放線桿菌的豬，結果顯示當以低劑量治療時，其治愈率為70%，當隨著劑量的增加到10mg/kg其治愈率達到90%，當以高劑量20mg/kg治療時，其治愈率達到100%，表明隨著用藥劑量增高其治療率也增高。Wallgren等[38]報道用治療豬胸膜肺炎放線桿菌引起的肺炎也取得了較好的療效。王慧等[39]曾用頭孢噻呋混懸劑治療人工感染的豬練球菌病，分為低(2.5mg/kg)、中(5mg/kg)和高(10mg/kg)3個劑量組，結果表明中，高兩組其治愈率達到了100%，而低劑量組其治愈率只有80%。袁野等[40]在2011年比較過幾種抗生素對副豬嗜血菌對臨床治療的對比實驗，在氧氟沙星、氟苯尼考、恩諾沙星、林可霉素和頭孢噻呋幾種藥發(fā)現(xiàn)，副豬嗜血菌對頭孢噻呋最為敏感。在臨床治療實驗中肌注頭孢噻呋鈉治愈率為100%，林可霉素最低，治愈率為0，其次氧氟沙星為30%。

5 頭孢噻呋的毒性、不良反應和殘留

5.1 頭孢噻呋的毒性和不良反應

羅永江等[41]做過頭孢噻呋鈉的毒性試驗，給小鼠肌肉注射頭孢噻呋1024、1280、1600、2000、2500和3125mg/kg。最低實驗組1024mg/kg沒有小鼠死亡，只有當劑量達到1280mg/kg的時候才只有30%的小鼠死亡，而且注射部位無異常，僅高劑量組肝臟上有黑色小斑點。通過其實驗結果顯示頭孢噻呋其LD50為1673.02mg/kg，無論是1024mg/kg還是其LD50都遠遠超過頭孢噻呋臨床的推薦給藥劑量(豬3～5mg/kg，馬、牛、羊2.2mg/kg)。黃玲利等[42]做過鹽酸頭孢噻呋的毒性試驗，經(jīng)過對大小鼠灌胃，結果表明大鼠的耐受劑量為大于12g/kg，小鼠大于18g/kg，也是遠遠高于臨床推薦的給藥劑量。通過頭孢噻呋毒性實驗發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋的毒性很小，而且毒性劑量遠遠高于臨床用藥劑量，所以對于大多數(shù)動物來說是安全的，少數(shù)動物可能出現(xiàn)皮疹，瘙癢等不良反應，偶見極度過敏現(xiàn)象。另外，頭孢噻呋主要排泄途徑為腎臟，所以腎毒性較強，不能與其他腎毒性較強的藥物，如慶大霉素等氨基糖苷類抗生素聯(lián)合聯(lián)合應用。

5.2 頭孢噻呋殘留

頭孢噻呋在動物體內(nèi)的殘留非常的低。歐盟的藥物評價中心(EMEA)[43]報道，給牛每天1次，連續(xù)3天肌肉注射2.2mg/kg的頭孢噻呋，并于第8小時、第3天、第21天、第39天進行屠宰，檢測肝臟中的殘留分別為3.294、0.250、0.060和0.011mg/kg；在肌肉的殘留分別為0.208和0.02mg/kg，小于0.01mg/kg和小于0.01mg/kg；在脂肪中的殘留分別為0.324和0.037mg/kg，小于0.01mg/kg和小于0.01mg/kg；在腎臟中的殘留分別為3.508、0.953、0.159和0.023mg/kg；在幾個殘留組織中，以腎的殘留量為最大，主要是因為動物對頭孢噻呋主要排泄是腎臟的原因。在歐盟另一項殘留研究中連續(xù)5d，每天一次，以2.2mg/kg奶牛注射頭孢噻呋，于最后一次給藥后每隔2h收集乳樣到14h，發(fā)現(xiàn)在乳樣中最大的殘留是在最后一次給藥后的第10小時(0.071mg/kg)，但是到第12小時減少到大約為0.04mg/kg低于檢測限水平(檢測限為0.05mg/kg)，這與Soback等[19](注射劑量也是2.2mg/kg)的研究基本上相同。但是Soback等[19]是單次給藥，這可能導致在乳樣中的頭孢噻呋的含量更低，所以在Soback等[19]研究中檢測乳樣中并沒有檢測到頭孢噻呋。聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)報道[44]，給30頭豬連續(xù)三d每天一次分別肌肉注射頭孢噻呋3.0和6.0mg/kg(各15頭)的頭孢噻呋鈉，并在最后一次給藥后的第1、3、7、10和15天每組隨機挑選3頭進行屠宰，用高效液相法來檢測組織中的藥物殘留(頭孢噻呋及其其代謝產(chǎn)物去呋喃羰基頭孢噻呋)，結果發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋在豬體內(nèi)的殘留非常低，僅在第7天后腎臟中檢測到低水平的殘留，其余組織中都未檢測到殘留(檢測線LOD為0.05mg/kg)。李帥鵬等[45]做過頭孢噻呋在豬組織的殘留消除，以5mg/kg連續(xù)給藥3d，最后一次給藥后的12h各組織達到最高濃度。其中腎臟最高為2.589μg/g，其次為皮脂2.078μg/g、肝臟為0.961μg/g、肌肉為0.487μg/g，遠遠低于頭孢噻呋所規(guī)定的最高殘留限量。

6 展望

國內(nèi)外對于頭孢噻呋在豬體內(nèi)的藥動學大多數(shù)是通過采集不同時間點的血液來測得其濃度來進行藥動學的研究。但是頭孢噻呋作為治療呼吸道的藥物，在其靶組織肺部的藥動學研究卻是很少。國外研究者Credille等[46]以6.6mg/kg對馬注射結晶頭孢噻呋自由酸，頭孢噻呋在血液中和在肺泡中的達峰時間都是2～4h，其在血液中的達峰濃度為(1.44±0.46)μg/mL，而在肺泡中的達峰濃度為(0.46±0.03)μg/mL遠小于在血漿中的峰濃度。在血漿中的藥時曲下線(AUC0～LOQ)為(138±21.1)μg·h/mL，在肺泡中的藥時曲下線(AUC0～LOQ)為(49.6±9.2)μg·h/mL，具有顯著的差異性。兩者藥物濃度高于0.2μg/mL時間分別為(185±19.6)和(107±31.2)h。由于血漿中的藥物濃度是藥物滲透到組織感染部位的驅動力，但是藥物滲透的多少也取決于藥物電荷的大小，脂溶性，蛋白結合率，特別是蛋白結合率特別高時，藥物擴散到感染部位(支氣管分泌物)會進一步受到限制，所以藥物在血漿中和在肺泡中藥動學參數(shù)會有顯著性的差異[47]。我國是以豬肉為主，對于頭孢噻呋在豬靶組織的藥代動力學幾乎沒有。而現(xiàn)在對于頭孢噻呋臨床應用，大多數(shù)是按照推薦的給藥劑量來進行給藥，但是這樣很容易導致細菌的耐藥性。所以這就要求我們通過PK/PD的研究對于不同細菌引起的呼吸道疾病來分別的制定合理的給藥方案從而減少細菌耐藥的發(fā)生，保護頭孢噻呋在臨床有效性。