我院維生素K1注射液用藥合理性分析

李 玉 錢曉萍 楊宇新 黃朝祿▲

1.貴州省銅仁市萬山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，貴州銅仁 554300；2.蘇州科技城醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇蘇州 215153；3.貴州省銅仁市萬山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，貴州銅仁 554300

維生素K1作為脂溶性維生素，是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必須的物質(zhì)。臨床主要用于維生素K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥和新生兒出血，以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K 缺乏。近年來隨著臨床的廣泛應(yīng)用，維生素K1注射液的不良反應(yīng)也日趨增多。2017 年9 月27 日國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布公告，要求生產(chǎn)企業(yè)修訂維生素K1注射液說明書，對(duì)其用藥安全提出警示。為此，筆者根據(jù)我院2018 年7～12 月維生素K1注射液的應(yīng)用情況，分析臨床使用維生素K1注射液的合理性。

1 資料與方法

利用我院病案管理系統(tǒng)，收集我院2018 年7～12 月使用維生素K1注射液的住院病歷570 例，查閱患者資料，以藥品說明書的規(guī)定(2017 年10 月更新）為標(biāo)準(zhǔn)，參考《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》（2015 年版）及相關(guān)文獻(xiàn)，從維生素K1注射液的適應(yīng)證、給藥劑量、給藥途徑、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果與分析

2.1 維生素K1注射液主要應(yīng)用范圍

2.1.1 用藥科室分布 按照維生素K1注射液使用量排名，我院各科室的用藥分布中，婦產(chǎn)科、兒科使用維生素K1的病例比重大，見表1。

2.1.2 適應(yīng)證合理性分析 我院維生素K1注射液用藥原因分布見表2。參照文獻(xiàn)及說明書，我院婦產(chǎn)科和兒科應(yīng)用維生素K1的適應(yīng)證基本合理。用藥原因分布中，我院使用維生素K1注射液主要用于新生兒預(yù)防出血。新生兒出生時(shí)幾乎均有維生素K 的相對(duì)缺乏[1]，出生時(shí)即給予維生素K1預(yù)防可有效降低維生素K 缺乏性出血（VKDB）發(fā)病率。因此，提前進(jìn)行維生素K 預(yù)防性治療在所有新生兒是必要的。然而，兒科個(gè)別存在不合理應(yīng)用情況，如6 歲的兒童臨床診斷支氣管肺炎，用維生素K1預(yù)防晚發(fā)型出血缺乏臨床依據(jù)。雖然對(duì)于高危的晚發(fā)型VKDB 也應(yīng)進(jìn)行維生素K1的預(yù)防補(bǔ)充[2]，但是對(duì)患者發(fā)病年齡有相關(guān)參考依據(jù)。1999 年國(guó)際出血與血栓協(xié)會(huì)附屬兒科委員會(huì)根據(jù)發(fā)病年齡，將VKDB 分為早發(fā)型(生后～24h）、經(jīng)典型(～7d）和晚發(fā)型(～6 個(gè)月）VKDB。發(fā)病月以出生后4～8周高發(fā)[3]，但亦有至嬰幼兒期等發(fā)病者。食物、綠色疏菜中含有豐富的維生素K1，我們也可以外源性地?cái)z入。我院使用維生素K1的普外科病例中，存在超適應(yīng)證現(xiàn)象，如普外科的肝內(nèi)膽管結(jié)石伴膽管炎、急性闌尾炎等患者使用維生素K1注射液預(yù)防出血缺乏臨床證據(jù)支持。

表1 維生素K1注射液用藥科室分布

表2 維生素K1注射液用藥原因分布

2.2 維生素K1注射液主要給藥方式

2.2.1 給藥途徑分布 我院維生素K1注射液用于臨床的給藥途徑以肌內(nèi)注射為主，占70%，其次是靜脈滴注，無皮下注射病例，見表3。

表3 維生素K1注射液給藥途徑分布

我院應(yīng)用維生素K1注射液時(shí)，存在給藥途徑不適宜現(xiàn)象。兒科在使用維生素K1預(yù)防新生兒出血時(shí)幾乎均采用靜脈滴注的給藥途徑，個(gè)別為霧化吸入的給藥方式。維生素K1注射液藥品說明書建議：低凝血酶原血癥，肌內(nèi)注射或深部皮下注射；預(yù)防新生兒出血，可在新生兒出生后肌內(nèi)或皮下注射；用于重癥患者靜注時(shí)，給藥速度不超過1mg/min。

2.2.2 給藥日劑量分布 我院維生素K1注射液的使用日劑量主要集中在1～2mg，比例為85.61%，無超過40mg 的日劑量，見表4。

我院在使用維生素K1預(yù)防新生兒出血時(shí)存在超劑量用藥現(xiàn)象。兒科在使用維生素K1預(yù)防新生兒出血時(shí)幾乎靜滴2mg 或者3mg，未發(fā)現(xiàn)有說明書建議使用0.5～1mg 的病例。

表4 維生素K1注射液給藥日劑量分布

2.3 維生素K1注射液的不良反應(yīng)

我院目前發(fā)現(xiàn)維生素K1注射液致不良反應(yīng)的報(bào)告3 例，不良反應(yīng)均表現(xiàn)為皮疹，且用藥原因均為預(yù)防新生兒出血，其中2 例不良反應(yīng)可能源于給藥劑量10mg 過大引起的，另外1 例不良反應(yīng)可能源于給藥途徑不恰當(dāng)為靜脈滴注引起的。

3 討論

維生素K1注射液在臨床上應(yīng)用廣泛[4]。筆者根據(jù)我院維生素K1注射液的用藥情況分析臨床使用的合理性。收集我院2018 年7～12 月使用維生素K1注射液的住院病歷570 例，存在不合理用藥135 例，不合理比例為23.68%，主要是超適應(yīng)證、超劑量、給藥途徑不恰當(dāng)?shù)确矫妗?/p>

3.1 超適應(yīng)證用藥

我院主要用于預(yù)防出血方面，婦產(chǎn)科和兒科應(yīng)用維生素K1的適應(yīng)證基本合理，但普外科病例中存在維生素K1超適應(yīng)證現(xiàn)象。從普外科使用維生素K1注射液的病歷中分析出，醫(yī)生僅憑肝功能異常或者肝硬化等就認(rèn)為患者凝血功能不好從而使用維生素K1改善凝血功能、預(yù)防出血，此做法欠缺臨床依據(jù)。臨床上常將凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）作為檢測(cè)其凝血功能的常用指標(biāo)，有報(bào)道指出其特異性和敏感性不高，在評(píng)估肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)方面意義不大[5]，因?yàn)橹挥性谀蜃酉陆?0%～40%，PT 才會(huì)延長(zhǎng)，并且在非維生素K 依賴的凝血因子缺乏時(shí)，PT 也有可能延長(zhǎng)[6]。所以即使是肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血，其必要性也有待進(jìn)一步證實(shí)[7]。此外，用藥原因分布中，我院使用維生素K1用于殺鼠藥溴敵隆的中毒解救[8]，起到了一個(gè)逆轉(zhuǎn)抗凝藥物的作用。還使用維生素K1來止血或者緩解氣道痙攣。維生素K1能促進(jìn)肝臟合成凝血酶原和其他凝血因子，進(jìn)而加速血液凝固，發(fā)揮止血作用。其止咳及緩解氣道痙攣?zhàn)饔肹9]，機(jī)制可能與環(huán)磷腺苷的合成促進(jìn)轉(zhuǎn)化有關(guān)。

3.2 超劑量用藥

我院兒科在使用維生素K1預(yù)防新生兒出血時(shí)普遍存在超劑量用藥現(xiàn)象。據(jù)裴振峨等[10]報(bào)道，新生兒使用本藥劑量過大可出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸、溶血性貧血。藥品說明書也提示藥物大劑量或超劑量可加重肝損害。

3.3 給藥途徑不適宜

我院兒科在使用維生素K1預(yù)防新生兒出血時(shí)普遍存在給藥途徑不適宜現(xiàn)象。2011 年12 月26日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第43 期）警惕維生素K1注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)中顯示，95.3%的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告為靜脈途徑給藥。據(jù)楊國(guó)輝等[11]報(bào)道維生素K1引發(fā)的藥品不良反應(yīng)與給藥途徑相關(guān)，靜脈滴注發(fā)生率最高，其次為靜脈推注，再其次為肌肉注射。維生素K1注射液藥品說明書建議在新生兒出生后肌內(nèi)或皮下注射給藥。但是考慮到新生兒臀部肌肉不發(fā)達(dá)，肌內(nèi)纖維軟弱，故油脂類藥物難以吸收，易造成局部非化膿性炎癥，同時(shí)由于局部血流量及肌肉容量少，故肌內(nèi)注射后藥物吸收不佳；另外，由于新生兒皮下脂肪少，注射容量有限，且易發(fā)生感染，故皮下注射亦不適宜。所以新生兒給藥途徑選擇存在矛盾性，醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.4 藥品不良反應(yīng)

我院維生素K1注射液致不良反應(yīng)的發(fā)生除了源于給藥劑量過大或者給藥途徑不恰當(dāng)引起的以外，還存在其他很多因素：（1）稀釋溶媒的選擇。我院在稀釋溶媒的選擇上存在個(gè)別選擇不合理現(xiàn)象，選用10%葡萄糖注射液作為稀釋液。山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心[12]曾指出，維生素K1注射液的溶媒為：5% 葡萄糖注射液、5% 葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液（禁用其它稀釋液）；（2）自身藥物穩(wěn)定性。說明書及相關(guān)文獻(xiàn)指出，維生素K1注射液的穩(wěn)定性差[13]，遇光不穩(wěn)定，易降解，因此應(yīng)嚴(yán)格采取遮光方式保存并使用；（3）輔料穩(wěn)定性。由于維生素K1水溶性很弱，故在其注射劑中添加聚山梨酯80 作助溶劑，聚山梨酯80 本身也不穩(wěn)定[14]，在一定條件下會(huì)發(fā)生降解，或與配伍藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可能引起藥物成分變化，甚至產(chǎn)生有毒有害的物質(zhì)；（4）給藥速度。有相關(guān)文獻(xiàn)指出，靜脈注射過快可引起心動(dòng)過速、呼吸困難、胸痛、胸束縛感、虛脫等[15]；（5）患者自身因素等。

總之，為防止維生素K1注射液引起不良反應(yīng)，建議臨床在用藥前應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）用藥前詳細(xì)詢問患者的過敏史，過敏體質(zhì)者慎用。在用藥過程中應(yīng)對(duì)患者密切觀察，一旦發(fā)生藥品不良反應(yīng)，立即停藥并進(jìn)行救治；（2）嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，做到合理用藥；（3）嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的用法用量給藥，并嚴(yán)格控制給藥速度；（4）嚴(yán)格規(guī)范貯藏和使用。