警惕早發(fā)性結(jié)直腸癌

王東盛

早發(fā)性結(jié)直腸癌（early-onset col-orectal cancer，EOCRC）是指年齡<50歲確診結(jié)直腸癌的個(gè)體，目前發(fā)病原因及相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。與晚發(fā)性結(jié)直腸癌（年齡≥50歲）比較，EOCRC通常在較晚期被診斷，預(yù)后較差。EOCRC的臨床特征與晚發(fā)性不同，最常見于直腸，其次是遠(yuǎn)端結(jié)腸。70%以上在左半結(jié)腸。而遲發(fā)性結(jié)直腸癌（50歲以上的患者）近端結(jié)腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸比例類同?？傮w而言，結(jié)直腸癌發(fā)病率男性比女性高30%，其中直腸癌發(fā)病人群比結(jié)腸癌發(fā)病人群在性別上更明顯。EOCRC患者含有印戒細(xì)胞的低分化癌癥的發(fā)病率較高，尤其是在40歲以下的患者中，不過(guò)早期研究數(shù)據(jù)沒(méi)有展示高頻率的引起超突變的DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）。最近發(fā)現(xiàn)EOCRC患者比遲發(fā)性結(jié)直腸癌更多的是MSI-H，并與預(yù)后不良相關(guān)。更多的是胚系MMR基因突變。而晚發(fā)性結(jié)直腸癌MLH1MMR基因的表觀遺傳失活更常見，TNM分期也更晚期。

EOCRC患者常見的癥狀是便血（38%），腹痛腹脹或骨盆疼痛（33%），大便習(xí)慣改變（20%），這些癥狀在左半結(jié)腸和直腸癌更常見。病程初期常常被誤認(rèn)為是良性疾病。但目前隨著EOCRC的增加趨勢(shì)，無(wú)論是病人還是醫(yī)生都應(yīng)該警覺(jué)。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌（CRC）目前居全球發(fā)病譜第3位和死因譜第2位，分別占癌癥發(fā)病和死亡總數(shù)的9.7%和9.4%。在中國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率躍居第二位，死亡率居第五位。在世界范圍內(nèi)，EOCRC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重點(diǎn)問(wèn)題。在過(guò)去幾十年中，全球的EOCRC發(fā)病率有所增加。根據(jù)來(lái)自20個(gè)歐洲國(guó)家和地區(qū)的癌癥登記數(shù)據(jù)：20～29歲人群中的CRC發(fā)病率從1990年的0. 8/10萬(wàn)人上升到2016年的2.3/10萬(wàn)人（2004～2016年，年百分比變化為7.9%）；在30～39歲人群及40～49歲人群中，發(fā)病率分別從2006年的2.8/100000人上升到2016年的6.4/100000人（2005～2016年，年百分比變化為4.9%），以及從2005年的15.5/100000人上升到2016年的19.2/100000人（2004—2016年，年百分比變化為1.6%）。

在北美洲、大洋洲和亞洲多個(gè)國(guó)家，EOCRC的發(fā)病率也都表現(xiàn)出增長(zhǎng)趨勢(shì)。在中國(guó)，EOCRC的發(fā)病率為6.4/100000人，年百分比變化為0.4%。

關(guān)于EOCRC的死亡率，各地?cái)?shù)據(jù)趨勢(shì)并不完全一致。在美國(guó)20～49歲人群中惡性結(jié)腸腫瘤的死亡率已從1999年的2.6/100000人，上升至2019年的2.8/100000人。當(dāng)按解剖部位（結(jié)腸VS直腸）分層時(shí)，在此期間，結(jié)腸惡性腫瘤的死亡率保持穩(wěn)定（1999年為2.1/100000人VS 2019年為2.0/100000人）；相比之下，乙狀結(jié)腸和直腸惡性腫瘤的死亡率從1999年的0.5/100000上升到2019年的0.8/100000人。

在20個(gè)歐洲國(guó)家中，20～29歲人群的死亡率沒(méi)有變化。從1990年至2016年，30～39歲年齡組的死亡率每年下降1.1%；從1990年至2009年，40～49歲年齡組的死亡率每年下降2%。

腸道菌群是人體第二大基因庫(kù)，包括細(xì)菌、病毒、真菌等。小兒1歲時(shí)，腸道內(nèi)的細(xì)菌種類已基本達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)；健康成年人腸道中有約100萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，主要由厚壁菌、擬桿菌、變形菌、放線菌、梭桿菌、疣微菌等多種細(xì)菌組成，大致可分為有益菌、有害菌、中性菌。腸道菌群參與機(jī)體生物合成、能量代謝、免疫系統(tǒng)成熟、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、血管生成和細(xì)胞增殖等諸多生理功能。正常生理狀態(tài)下腸道菌群和宿主互利共生，在腸道內(nèi)維持動(dòng)態(tài)平衡。越來(lái)越多的研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)（腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化）在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者的腸道菌群與健康人不同，其特點(diǎn)主要為菌群多樣性降低，某些特定細(xì)菌如具核梭桿菌、致病性大腸桿菌、脆弱擬桿菌、沙門氏菌、糞腸球菌、和產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌等相對(duì)豐度增高。國(guó)內(nèi)學(xué)者使用16SrDNA測(cè)序方法檢測(cè)了903例中國(guó)受試者的糞便菌群，認(rèn)為具核梭桿菌／雙歧桿菌的比例上升，可以作為結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)志物。國(guó)外學(xué)者使用16SrRNA測(cè)序方法分別對(duì)法國(guó)地區(qū)的6例結(jié)直腸癌患者和6例健康受試者糞便進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者擬桿菌／普氏菌的比例上升為結(jié)直腸癌的特征性變化。同時(shí)國(guó)外學(xué)者還研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中某些噬菌體豐度上升，如絲狀病毒和金槍魚病毒，這兩種病毒能夠以具核梭桿菌、脆弱擬桿菌為宿主，影響結(jié)直腸癌的發(fā)展和預(yù)后。日本學(xué)者對(duì)616名受試者的糞便進(jìn)行宏基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)0期（重度不典型增生或黏膜內(nèi)癌）雙歧桿菌屬的相對(duì)豐度顯著下降，在結(jié)直腸癌的各個(gè)階段（0、I/II和III/IV期）具核梭桿菌、乳桿菌和摩爾梭菌等的豐度皆上升，0期以擬南芥子、牙髓放線菌、長(zhǎng)距離脫硫弧菌和琥珀酸柱桿菌的相對(duì)豐度上升為特征。既往研究已證實(shí)，年齡、性別、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣和藥物等各種因素可能引起腸道菌群紊亂，導(dǎo)致EOCRC的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，有幾種腸道細(xì)菌已被證明可以通過(guò)特定的生物學(xué)機(jī)制，在促進(jìn)結(jié)直腸癌中起關(guān)鍵作用。例如，具核梭桿菌表達(dá)黏附素，包括FadA和Fap2，這些黏附素與腫瘤細(xì)胞結(jié)合并通過(guò)激活致癌Wnt/β-catenin信號(hào)通路，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤免疫，直接促進(jìn)癌變。產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌在結(jié)腸黏膜中形成生物膜，促進(jìn)炎癥和腫瘤的發(fā)展。類似地，表達(dá)聚酮合酶的大腸桿菌通過(guò)產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌素和隨后的DNA損傷致癌。此外，腸道菌群失調(diào)也可能與發(fā)病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，與同齡對(duì)照組比較．EOCRC組腸道菌群多樣性明顯降低，但顯著高于晚發(fā)性結(jié)直腸癌組，且EOCRC組腸道菌群具有獨(dú)特的多樣性。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，具有獨(dú)特的細(xì)菌代謝特征，即以DNA結(jié)合和RNA依賴的DNA生物合成過(guò)程為主，這表明細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖和侵襲能力。因此，特異性微生物群表現(xiàn)為更容易發(fā)生惡性進(jìn)展的代謝狀態(tài)。

EOCRC是結(jié)直腸癌中的一個(gè)獨(dú)特亞型，其臨床特征與晚發(fā)性結(jié)直腸癌相比有顯著性差異?；颊咧杏薪Y(jié)直腸癌家族史、男性的比例顯著高于晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者。由于目前對(duì)50歲以下的人群沒(méi)有進(jìn)行結(jié)直腸癌的常規(guī)篩查，因此絕大多數(shù)患者都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了相關(guān)癥狀才被診斷出來(lái)的。有文獻(xiàn)報(bào)道，86%～98%的患者在診斷之前曾出現(xiàn)過(guò)便血、腹痛和排便習(xí)慣改變等癥狀。由于患者不重視這些癥狀的出現(xiàn)，就診延遲，同時(shí)醫(yī)生警惕性降低，又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致診斷延遲。資料發(fā)現(xiàn)，EOCRC從出現(xiàn)癥狀到診斷之間的延遲期高達(dá)6個(gè)月。

為了降低EOCRC的誤診，應(yīng)做到：（1）對(duì)有1個(gè)或以上一級(jí)親屬或二級(jí)親屬患結(jié)直腸癌的個(gè)體，應(yīng)當(dāng)在40歲時(shí)開始進(jìn)行篩查。（2）對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群的結(jié)直腸癌篩查，起始年齡從50歲降至45歲。（3）根據(jù)有無(wú)高危因素，對(duì)年輕人進(jìn)行個(gè)性化的結(jié)直腸癌篩查?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、2型糖尿病、代謝綜合征、炎癥性腸病等。（4）加強(qiáng)醫(yī)師和年輕人的教育，提高結(jié)直腸癌篩查的依從性及診斷率。