前列腺特異性抗原新參數(shù)在早期前列腺癌篩查中的作用

張志昱，張江磊，臧 晉，歐陽駿

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科，江蘇蘇州 215000)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是嚴重危害老年男性健康的惡性腫瘤，占世界男性所有惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[1]。目前,我國前列腺癌的早期篩查主要依靠血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)及前列腺直腸指診。如何提高PSA的診斷效能是臨床研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺游離抗原比值比前列腺特異性抗原密度[free to total PSA to PSA density,(f/t)/PSAD]的診斷價值高于PSA等指標，有望成為診斷前列腺癌的新指標[2]。同時還有研究認為肥胖對于PSA血清濃度有一定的影響，這是因為一方面肥胖患者可能存在血液稀釋，從而降低血清PSA濃度[3]；另一方面，肥胖患者前列腺體積也相對增大，從而又可能提高血清PSA濃度[4]。為了消除肥胖對于PSA的影響，BANEZ等[5]提出了PSA質(zhì)量(PSA mass,PSAM)的概念，即血容量與血清PSA濃度的乘積，從而規(guī)避了血液稀釋作用的影響；CHOI等[6]提出了PSA質(zhì)量比(PSAM ratio,PSAMR)的概念，即PSAM與前列腺體積的比值，從而避免了前列腺體積增大的影響。本研究主要通過與PSA、f/t PSA及PSAD的比較，探討(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR等3個新參數(shù)對前列腺癌早期診斷的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析我院2015年6月至2018年9月間行前列腺穿刺活檢患者的臨床資料，篩選病史清晰、檢查資料完整的病例共717例，搜集年齡、身高、體重、PSA報告(我院PSA檢測最大值為100 ng/mL)、前列腺B超報告、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)報告及病理報告等信息。

1.2 研究分層根據(jù)PSA水平分為兩個層級研究，即PSA灰區(qū)水平(PSA<20 ng/mL)與PSA灰區(qū)外水平(PSA介于20～100 ng/mL)。各組根據(jù)病理結(jié)果分為前列腺癌組及前列腺增生(benigh prostate hyperplasia,BPH)組，分析兩組間基線水平，并研究tPSA、fPSA、f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR各參數(shù)在兩組間的差異，進而對比各參數(shù)的診斷效能。

1.3 臨床指標BMI=身高(m)/體重(kg)2。f/t PSA=fPSA(ng/mL)/tPSA(ng/mL)。前列腺體積(mL)=左右徑(cm)×上下徑(cm)×前后徑(cm)×0.52。PSAD(ng/mL2)=tPSA(ng/mL)/前列腺體積(mL)。(f/t)/PSAD(ng/mL2)=(f/t PSA)/PSAD(ng/mL2)。體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 4×體重(kg)-0.009 9。血容量(L)=體表面積(m2)×1.670。PSAM(μg)=tPSA(ng/mL)×血容量(L)。PSAMR(μg/mL)=PSAM(μg)/前列腺體積(mL)。

1.4 前列腺穿刺方法患者取左側(cè)臥位，曲腿抱膝，臀部突出床邊。先行直腸指診檢查，后將涂抹耦合劑后的雙平面探頭行前列腺掃描，獲取前列腺大小、異?；芈暤刃畔?。碘伏常規(guī)消毒后，改用端掃式探頭行前列腺穿刺，采用12針穿刺方法，即前列腺底部、體部左右各兩針，前列腺尖部左右各一針，前列腺外周帶底部、體部、尖部左右各一針，共12針，再根據(jù)影像學資料對可疑結(jié)節(jié)額外穿刺1～2針。每個穿刺標本分別放入不同的標本瓶中送病理檢查。術(shù)后用碘伏紗布填塞傷口止血。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者指標基線水平比較PCa組和BPH組患者年齡、BMI在PSA各層次水平差異均無顯著性統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1)。

表1 入組患者觀察指標基線水平比較

指標PSA 0～<20 ng/mLPCa組BPH組t值P值PSA 20～100 ng/mLPCa組BPH組t值P值年齡(歲)70.28±7.9270.86±7.88-10.3870.711 271.92±7.7870.89±8.03-7.2690.293 5BMI23.11±2.2423.34±1.871.2250.410 123.77±2.5823.46±2.17-0.8250.407 2

BMI：體質(zhì)量指數(shù);PSA:前列腺特異性抗原；PCa:前列腺癌；BPH：良性前列腺增生。

2.2 前列腺癌穿刺的病理結(jié)果對所有入組患者的病理結(jié)果進行統(tǒng)計分析(表2)，不難發(fā)現(xiàn)，前列腺穿刺陽性率在灰區(qū)水平與灰區(qū)外水平的比較中有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)，提示前列腺穿刺陽性率與tPSA正相關(guān)，且tPSA在灰區(qū)外診斷水平優(yōu)于灰區(qū)水平。

2.3 前列腺癌和前列腺增生患者各參數(shù)的比較當tPSA介于0～20 ng/mL時，即PSA處于灰區(qū)時，PSA、f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR在PCa組和BPH組中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)；當tPSA>20 ng/mL時，兩組間f/t PSA沒有明顯差異(P>0.05)，而tPSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR具有統(tǒng)計學差異(P<0.05，表4)。

表2 入組患者穿刺結(jié)果 [例(%)]

PSA:前列腺特異性抗原。

表3 tPSA介于0～20 ng/mL時PCa和BPH患者PSA相關(guān)參數(shù)的比較

組別PSAf/t PSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPCa組11.82±4.380.13±0.060.36±0.240.54±0.4836.17±13.471.10±0.74BPH組10.01±4.100.16±0.070.22±0.131.19±1.5031.40±12.800.70±0.42t值-4.3095.103-7.5095.191-3.671-7.162P值0.0000.0000.0000.0000.0010.000

PSA:前列腺特異性抗原；PSAD：前列腺特異性抗原密度；PSAM：前列腺特異性抗原質(zhì)量；PSAMR：PSAM與前列腺體積比值。

表4 tPSA>20 ng/mL時PCa和BPH患者PSA相關(guān)參數(shù)的比較

組別PSAf/t PSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPCa組33.23±17.230.12±0.110.95±0.780.21±0.27101.50±52.392.89±2.30BPH組26.58±12.770.12±0.120.53±0.370.35±0.5082.88±40.611.65±1.17t值-3.7580.204-5.7363.260-3.417-5.692P值0.0000.4470.0000.0000.0010.000

PSA:前列腺特異性抗原；PSAD：前列腺特異性抗原密度；PSAM：前列腺特異性抗原質(zhì)量；PSAMR：PSAM與前列腺體積比值。

2.4 各參數(shù)的ROC曲線分析從圖1A中不難看出，當PSA在0～20 ng/mL區(qū)間時，ROC曲線下面積從大到小依次為(f/t)/PSAD>PSAD>PSAMR>f/t PSA>PSA>PSAM，經(jīng)Z檢驗發(fā)現(xiàn)f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD及PSAMR兩兩相互間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)且PSAD、(f/t)/PSAD及PSAMR都顯著高于PSA及PSAM(P<0.05)。當(f/t)/PSAD取0.475 0時，靈敏度為72.28%，特異度為61.07%，優(yōu)于PSAD。當PSAMR取0.665 0時，靈敏度為58.05%，特異度為70.47%(表4)。

在圖1B中可以發(fā)現(xiàn)，當PSA在20～100 ng/mL時，ROC曲線下面積大小為PSAD>PSAMR>(f/t)/PSAD>PSA>PSAM>f/t PSA，經(jīng)Z檢驗發(fā)現(xiàn)PSAD與PSAMR無明顯差異(P>0.05)且都顯著高于PSA、f/t PSA、(f/t)/PSAD及PSAM(P<0.05)，而(f/t)/PSAD、PSAM的AUC與PSA相似。當PSAMR取1.895時，其靈敏度為77.44%，特異度為64.88%，與PSAD相似(表5)。

圖1 各參數(shù)的ROC曲線圖

表5 各參數(shù)診斷前列腺癌的臨界值、靈敏度和特異度

指標PSA 0～<20 ng/mLPSAf/tPSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPSA 20～100 ng/mLPSAf/tPSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRAUC0.654 90.600 10.734 60.707 40.648 20.728 70.610 10.658 80.698 90.714 80.595 60.688 2Cut-off值13.970.1550.4050.49543.251.32513.830.1150.2050.47538.60.665靈敏度5542.2576.553.7554.7578.7581.2772.6656.9372.2874.5358.05特異度70.3575.3959.6277.9268.7756.4738.2652.3574.561.0742.9570.47約登指數(shù)0.253 50.176 40.361 20.316 70.235 20.352 20.195 30.250 10.314 30.333 50.174 80.285 2

PSA:前列腺特異性抗原；PSAD：前列腺特異性抗原密度；PSAM：前列腺特異性抗原質(zhì)量；PSAMR：PSAM與前列腺體積比值；AUC：曲線下面積。

3 討 論

根據(jù)中國前列腺癌聯(lián)盟成員醫(yī)院前列腺穿刺活檢現(xiàn)狀的調(diào)查報告[7]表明，我國總體前列腺癌檢出率約為44%，其中tPSA處于4～10 ng/mL的人群中，穿刺陽性比例為26%，tPSA處于10～20 ng/mL的人群中，穿刺陽性比例為35%，然而卻有0.5%～5%的機會受到感染、血尿、敗血癥等風險，給患者帶來極大的痛苦。因此探索更加靈敏的前列腺癌早期診斷手段具有重大意義。

PSA作為我國廣泛采用的前列腺癌篩查指標，由于其特異性較差，且易受前列腺增生、尿道操作、出血、感染等因素的影響，故臨床上常結(jié)合PSA相關(guān)參數(shù)如f/t PSA、PSAD等互相參照[8]。有研究認為，肥胖也能影響血清PSA水平，即BMI與PSA呈負相關(guān)[3-4]。BANEZ等認為由于肥胖患者的血容量增多形成的稀釋效應降低了血清PSA水平，并提出了PSAM的概念來消除血液稀釋作用的影響。而CHOI等在此基礎上又強調(diào)了肥胖對前列腺體積增大的促進作用，為了同時避免血容量即前列腺體積的影響，提出了PSAMR的概念。李方龍等[4]的研究發(fā)現(xiàn)PSAM及PSAMR均可用于診斷前列腺癌，且PSAMR的診斷效能優(yōu)于PSA。有關(guān)于(f/t)/PSAD的研究不多，我國學者馬明輝等[2]的研究發(fā)現(xiàn)(f/t)/PSAD的診斷價值在灰區(qū)時顯著高于PSA、f/t PSA及PSAD，因此有望成為前列腺癌篩查的一個重要參考指標。

在本研究中，在PSA處于灰區(qū)0～20 ng/mL時，(f/t)/PSAD和PSAD的診斷價值最高，PSAMR和f/t PSA的診斷價值中等，而PSAM及PSA的診斷價值不高。這其中(f/t)/PSAD的AUC最大，高于PSAD(P>0.05)，且PSAMR的AUC也高于f/t PSA及PSA，然而PSAM的診斷價值與PSA接近，因此在灰區(qū)時不建議參考PSAM，而可以考慮將(f/t)/PSAD及PSAMR納入?yún)⒖挤秶?，特別是當(f/t)/PSAD取0.475 0時，靈敏度為72.28%，特異度為61.07%。

當PSA大于20 ng/mL時，PSAD及PSAMR的診斷價值最高，(f/t)/PSAD及PSA的診斷價值中等，而PSAM及f/t PSA的診斷價值較差。這其中PSAMR的診斷價值與PSAD相似，遠高于其他參考指標(P<0.05)。而(f/t)/PSAD的診斷能力與PSAM接近，略強于PSA(P>0.05)及f/t PSA(P<0.05)。因此在灰區(qū)外時，PSAMR有望成為早期篩查前列腺癌的一項重要的參考指標，當截點取1.895時，其靈敏度為77.44%，特異度為64.88%。

為了提高灰區(qū)的陽性診斷能力，f/t PSA及PSAD被臨床上廣泛作為前列腺癌篩查，特別是灰區(qū)篩查時的重要參考指標。國內(nèi)馬明輝等[2]的研究證實了當結(jié)合f/t PSA參考可以顯著提高前列腺癌檢出率，而國內(nèi)黃桂海等[9]的綜述報道指出前列腺癌與PSAD呈正相關(guān)，結(jié)合PSAD檢查可以提高灰區(qū)穿刺陽性率。(f/t)/PSAD的概念結(jié)合了f/t PSA及PSAD兩個參數(shù)，最先由VENEZIAN等在2005年提出，認為(f/t)/PSAD對于前列腺癌的預測能力強于f/t PSA及PSAD，且當(f/t)/PSAD取截點為1.14時，靈敏度為70.2%，特異度為73.2%。而國內(nèi)馬明輝等[2]的研究也發(fā)現(xiàn)在PSA處于灰區(qū)時，前列腺癌患者(f/t)/PSAD的值顯著低于前列腺增生患者，其AUC值、敏感度、特異度與PSAD相當，優(yōu)于PSA、f/t PSA等指標。本研究的結(jié)果與馬明輝等的研究結(jié)果類似，(f/t)/PSAD在灰區(qū)的診斷價值較高，略優(yōu)于PSAD，顯著高于其他指標。

有研究認為，BMI與PSA水平呈負相關(guān)[3-4]，BANEZ等為了抵消血液稀釋作用對PSA的影響，提出了PSAM的概念，即血容量與PSA濃度的乘積，從而使不同BMI的人群中PSAM保持穩(wěn)定[4]。本研究中，在總體患者中可以發(fā)現(xiàn)PSAM在PCa患者中顯著高于BPH患者，然而PSAM對前列腺癌的診斷作用不佳，在灰區(qū)時與PSA等接近，而在灰區(qū)外時診斷效果最差，不具備臨床參考價值。而CHOI等在BANEZ等的基礎上，又為了消除高BMI患者前列腺體積增加對PSA的影響，提出了PSAMR的概念，即PSAM與前列腺體積的比值[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，PSAMR在灰區(qū)時診斷效果較好，弱于PSAD，優(yōu)于f/t PSA及PSA，具有一定的參考價值。而在灰區(qū)外時，PSAMR的診斷價值較高，與PSAD相似，顯著強于PSA及f/t PSA等參考指標，這與李方龍等[4]的研究相似。本研究也存在著樣本量不足等問題，有待于進一步擴大樣本量進行重復驗證結(jié)論。

綜上所述，本研究證實了新參數(shù)PSAM、PSAMR與前列腺癌正相關(guān)，新參數(shù)(f/t)/PSAD與前列腺癌呈負相關(guān)。在PSA灰區(qū)時，(f/t)/PSAD的診斷價值高于PSA、f/t PSA及PSAD，具有成為前列腺癌篩查指標的能力。PSA灰區(qū)外PSAMR的診斷價值與PSAD接近，顯著優(yōu)于PSA及f/t PSA，可以作為前列腺癌篩查的一項參考指標。而PSAM本研究并未發(fā)現(xiàn)具有作為篩查指標的條件。