腎癌靶向藥物治療安全共識

(中國醫(yī)促會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會)

腎癌死亡人數(shù)(renal cell carcinoma,RCC)約占全球所有癌癥死亡人數(shù)的2%[1]。局部腎癌可以通過手術(shù)治療，但轉(zhuǎn)移性腎癌仍然是患者生存的重大威脅。初診時未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎癌患者中，約20%～40%最終會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。晚期腎癌對傳統(tǒng)放化療不敏感，自2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期腎癌的治療以來，晚期腎癌的治療進(jìn)入靶向藥物治療為主的時代，相應(yīng)的靶向藥物也層出不窮，先后上市了索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、貝伐珠單抗、依維莫司、培唑帕尼以及阿昔替尼、樂伐替尼等8種靶向藥物，使得晚期腎癌的治療得到巨大發(fā)展，顯著改善了晚期腎癌患者的生存。國內(nèi)目前上市的有索拉非尼、舒尼替尼、依維莫司、培唑帕尼以及阿昔替尼。其中索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，而依維莫司屬于m-TOR通路抑制劑。靶向藥物擁有較好的總體治療效果，為晚期腎癌患者提供了希望。作為臨床醫(yī)生，除了根據(jù)指南推薦等級選擇合理用藥方案以外，還需要根據(jù)患者身體狀況、藥物不良反應(yīng)譜、經(jīng)濟(jì)狀況及醫(yī)保情況等多方面綜合考慮。目前臨床上對于腎癌越來越強調(diào)個體化、綜合治療的理念。靶向藥物近年來取得了長足進(jìn)展，在晚期腎癌綜合治療中的地位不斷提高。

針對晚期腫瘤患者的系統(tǒng)化藥物治療需要同時關(guān)注療效和安全性問題。晚期腎癌治療的各種靶向藥物療效及適應(yīng)證范圍有所差異，但這類靶向藥物在毒性反應(yīng)譜方面具有獨特性和相似性，如何做好靶向藥物的不良反應(yīng)管理對進(jìn)一步改善瘤控、延緩生命起著不容忽視的重要作用。因此，為進(jìn)一步提高認(rèn)識并規(guī)范晚期腎癌靶向藥物治療，本共識將從條件保障、人員培訓(xùn)、適應(yīng)證、治療方案選擇、靶向治療不良反應(yīng)管理等方面展開討論，優(yōu)化腎癌靶向藥物方案，管理腎癌靶向藥物治療，平衡藥物治療療效與安全性，最終實現(xiàn)患者腫瘤治療獲益最大化。

1 醫(yī)院及科室條件保障

1.1 醫(yī)院及科室的組織架構(gòu)

1.1.1醫(yī)院保障 與會專家一致認(rèn)為，近10年晚期腎癌的系統(tǒng)化治療全面進(jìn)入靶向藥物治療時代，多種針對腎癌治療的靶向藥物也已經(jīng)進(jìn)入了國家醫(yī)保目錄。但由于靶向藥物治療的特殊性，各級醫(yī)院急需重視針對腎癌靶向藥物的臨床治療。專家一致認(rèn)為腎癌靶向治療需在?？?泌尿外科或腫瘤內(nèi)科)醫(yī)師指導(dǎo)下開展。由于晚期腎癌患者往往病情復(fù)雜多變，藥物毒性反應(yīng)特殊、療效評估復(fù)雜，推薦開展晚期腎癌靶向治療的醫(yī)院應(yīng)該具備多學(xué)科會診機制及疑難患者多學(xué)科病例討論機制。建議醫(yī)院至少包括泌尿外科、腫瘤內(nèi)科(腫瘤放療科、化療科)、病理科、影像科、核醫(yī)學(xué)、心內(nèi)科、血液科、腎內(nèi)科等相關(guān)臨床科室。同時，建議具備患者腫瘤相關(guān)及靶向治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處理機制(包括：應(yīng)急會診、科室間轉(zhuǎn)運機制等)，以保障接受靶向治療患者的基本醫(yī)療安全。有條件的單位，推薦組織建立腎癌MDT團(tuán)隊和?？谱o(hù)理團(tuán)隊，進(jìn)一步保證晚期腎癌及靶向藥物治療的全程一體化管理。

1.1.2科室管理 與會專家一致認(rèn)為，開展腎癌靶向藥物治療的科室應(yīng)該具備保證靶向藥物治療患者規(guī)范化管理及隨訪的臨床執(zhí)行能力；應(yīng)該具備保證及時有效處理靶向藥物治療不良事件的臨床應(yīng)急處理能力；應(yīng)該具備針對患者進(jìn)行劑量和用藥調(diào)整及個性化治療方案制定和臨床決策能力。

1.2 醫(yī)護(hù)人員的配置腎癌靶向治療藥物選擇多、藥物不良反應(yīng)特殊、患者不良反應(yīng)差異性較大，對臨床醫(yī)護(hù)人員提出了極高的業(yè)務(wù)素養(yǎng)要求。從事晚期腎癌靶向治療的相關(guān)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)接受過規(guī)范的專科藥物治療及毒性反應(yīng)管理培訓(xùn)，并熟悉各種靶向治療藥物選擇的基本原則，不同靶向藥物方案和劑量選擇，及不同藥物不良反應(yīng)的特點及預(yù)防處理原則。同時需要具備對接受靶向藥物治療的腎癌患者進(jìn)行身心教育的溝通能力。

專家共識推薦:腎癌靶向藥物治療要求醫(yī)護(hù)人員必須熟練掌握晚期腎癌疾病特點、靶向治療適應(yīng)證、治療基本原則、方案劑量療程制定、靶向治療不良反應(yīng)的管理和防治等，同時做好患者的身心健康教育，最終保證患者的靶向藥物治療安全有效。

1.3 患者教育及管理晚期腎癌已進(jìn)入靶向藥物治療時代，先后上市了索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依維莫司以及阿昔替尼等8種靶向藥物，使得晚期腎癌的治療得到跨越，顯著改善了晚期腎癌患者的生存。但靶向藥物治療的毒性反應(yīng)往往與患者腫瘤治療療效密切相關(guān)，針對晚期腎癌患者在治療前和治療期間開展藥物治療相關(guān)的患者宣教顯得極為重要。通過面對面交流、電話/新媒體隨訪、疾病知識宣傳手冊、患者教育等方式，使患者充分了解擬用治療藥物的療效和安全性知識，在此基礎(chǔ)上堅定藥物治療期間密切隨訪、配合處理不良反應(yīng)、調(diào)整心態(tài)積極與疾病抗?fàn)幍男判?，實現(xiàn)患者端的療效獲益最大化。

治療前的安全與知情教育：患者治療前的安全與知情教育應(yīng)包括靶向藥物治療常見不良反應(yīng)及隨訪節(jié)點要求。一般最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減退、惡心、發(fā)聲困難、掌跖紅腫疼痛(手足)綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力、便秘及血液學(xué)毒性等。告知患者多數(shù)不良反應(yīng)(蛋白尿、外周性水腫和血肌酐上升除外)在開始治療后的6個月內(nèi)發(fā)生，隨著治療時間延長，發(fā)生率逐步穩(wěn)定或降低。

治療過程中隨訪管理：治療過程中隨訪一般要求每月通過門診對患者進(jìn)行不良反應(yīng)評估，行體格檢查及血液學(xué)檢查，每3個月采用CT、MRI或骨掃描等對靶向病灶進(jìn)行評估。不良反應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)為CTCAE分級，靶向病灶評估參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))。對于治療過程中出現(xiàn)的特定不良反應(yīng)，可參照本共識“靶向治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理對策”。

專家共識推薦:結(jié)合靶向藥物腫瘤治療與安全性之間的特殊性和關(guān)聯(lián)性，應(yīng)重視靶向藥物治療的晚期腎癌患者教育及全程管理，保證患者的依從性和治療的連續(xù)性。建議建立規(guī)范完善的靶向藥物治療隨訪制度，對腎癌患者全程治療進(jìn)行隨訪監(jiān)管，為患者提供疾病信息和身心支持，從而進(jìn)一步提高患者對靶向藥物治療隨訪的依從性，最終提高治療療效。

2 實施操作

2.1 靶向藥物治療前患者評估及知情教育患者人群及適應(yīng)證：腎癌靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證為不能手術(shù)的晚期腎癌(包括轉(zhuǎn)移性腎癌或者無法手術(shù)的局限進(jìn)展性腎癌)。但近年來，靶向藥物的新輔助及輔助治療適時用于高危局限性腎癌患者的治療，在部分患者中的臨床療效得到了體現(xiàn)，如舒尼替尼對照安慰劑輔助治療術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險狀態(tài)腎癌患者的S-TRAC Ⅲ期臨床試驗證實：術(shù)后舒尼替尼輔助治療可延長腎癌患者無病生存期[3]?；诖?，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)舒尼替尼用于復(fù)發(fā)風(fēng)險較高腎癌患者接受腎切除術(shù)后的輔助治療，該適應(yīng)證在我國的獲批值得期待。同樣，還有一些探索性研究將靶向藥物治療用于一些復(fù)雜性腎癌患者的術(shù)前使用，旨在縮小腫瘤或者癌栓體積，減小手術(shù)難度或術(shù)中出血等，達(dá)到保留部分腎臟或是完整切除腫瘤的目的[4]。靶向治療的絕對禁忌證為對藥物活性成分或任何輔料過敏者禁用。

治療前綜合評估：在靶向藥物治療前，應(yīng)全面系統(tǒng)地評估患者的治療前基線狀態(tài)和疾病狀態(tài)。靶向治療前的綜合評估包括患者基本情況、病史、ECOG評分、生活質(zhì)量評分[5]、心臟功能評估、血液學(xué)檢査(紅血球數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、白血球數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板數(shù))、尿檢査(尿蛋白等)、生化學(xué)(肝、腎功能檢査等)、甲狀腺刺激激素(TSH)、游離甲狀腺素(游離T4)以及合并癥和合并用藥等，對靶病灶治療前的評估也同樣重要，采用合理的影像技術(shù)明確所有靶病灶的位置和數(shù)目。最后，在用藥前依據(jù)上述評測結(jié)果，采用MSKCC或IMDC風(fēng)險評估模型對患者的進(jìn)展死亡風(fēng)險進(jìn)行評估，繼而協(xié)助制定合理的治療方案。

專家共識推薦:靶向藥物治療應(yīng)用于確診為不可手術(shù)的晚期腎癌患者。推薦在確定靶向藥物治療方案前完成對患者身體和疾病基線狀態(tài)的評估；對患者進(jìn)行安全與知情教育；推薦所有患者在確定治療方案前利用CT、MRI、骨顯像、PET-CT等檢查手段及相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)準(zhǔn)確全面評估腫瘤狀態(tài)。推薦采用MSKCC[6]或HENG[7]風(fēng)險評估模型評估晚期腎癌患者靶向藥物治療的預(yù)后；同時，對特殊類型腎癌或者多線治療失敗的腎癌患者可以選擇進(jìn)行基因檢測參考以選擇更精準(zhǔn)的靶向藥物治療方案。

2.2 靶向藥物治療適應(yīng)證及方案的合理化選擇

2.2.1腎癌新輔助靶向藥物治療適應(yīng)證和方案的合理化選擇 術(shù)前輔助藥物治療包括新輔助治療和假性新輔助治療[8]。前者針對人群為未轉(zhuǎn)移的器官局限性或局部晚期腎癌患者，主要針對原發(fā)病灶，阻止局部進(jìn)展或可能發(fā)生的轉(zhuǎn)移。后者目標(biāo)人群為已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者，主要目的不僅針對較大的腫瘤體積，還針對多個腫瘤灶。

一項前瞻性的臨床試驗研究納入20例擬行根治性腎臟切除術(shù)的腎癌患者，采用舒尼替尼37.5 mg/d持續(xù)治療3個月，20例患者中17例(85%)腫瘤縮小，平均直徑縮小11.8%[9]。一項阿昔替尼的Ⅱ期新輔助治療臨床試驗中11例患者達(dá)到30%以上的腫瘤縮小，13例腫瘤穩(wěn)定[10]。POWLES等[4]分析了術(shù)前應(yīng)用培唑帕尼新輔助治療的104例擬行根治性腎臟切除術(shù)的腎癌患者，結(jié)果所有腫瘤平均縮小14.4%。而一項旨在評價術(shù)前靶向藥物治療對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的影響的回顧性研究納入M1分期轉(zhuǎn)移性腎癌患者(接受術(shù)前靶向治療患者70例，未接受術(shù)前靶向治療患者103例)，結(jié)果顯示除切口并發(fā)癥(P<0.001)外，其他并發(fā)癥如深靜脈血栓(P=0.121)、肺栓塞(P=0.382)均無組間差異[11]?？傊螺o助靶向藥物治療可能使腫瘤原發(fā)灶縮小或降低分期，減少手術(shù)并發(fā)癥；可能消除小型轉(zhuǎn)移灶，增加保腎手術(shù)機會，盡可能縮小手術(shù)范圍；改善患者的術(shù)后康復(fù)；術(shù)前用藥的療效可為術(shù)后選擇用藥方案提供指導(dǎo)[12]。當(dāng)然，也有部分患者疾病進(jìn)展，失去手術(shù)機會，或存在藥物不良反應(yīng)，增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險[8]。

專家共識推薦:靶向藥物術(shù)前治療已經(jīng)被越來越多地用于腎癌患者的治療探索，有助于腫瘤退縮/降期，為手術(shù)創(chuàng)造更多機會。但由于尚缺乏大樣本前瞻性臨床證據(jù)，靶向新輔助治療的臨床應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎，并嚴(yán)格篩選患者。專家討論后認(rèn)為腎癌患者如存在以下特征可能是采用靶向新輔助治療的適應(yīng)證人群：必須行保留腎單位手術(shù)但存在技術(shù)難度者；需要縮小腫瘤體積或需縮短下腔靜脈瘤栓長度，以利于完整切除腫瘤者；腫瘤體積巨大，侵犯鄰近臟器難以切除者。 未來是否有新的藥物在新輔助治療方面發(fā)揮更大的作用，值得期待。

2.2.2高危腎癌術(shù)后靶向藥物治療適應(yīng)證和方案的合理化選擇 多項前瞻性Ⅲ期臨床試驗完成了不同靶向藥物在腎癌術(shù)后輔助治療療效的評估，但稍顯遺憾的是，僅有S-TRAC研究最終被美國FDA認(rèn)可，舒尼替尼獲批成為預(yù)防高危腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療藥物。S-TRAC研究獨立評審舒尼替尼輔助治療能顯著改善無病生存率(disease free survival,DFS)(P=0.03)，但研究者評審差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08)。針對索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼和阿昔替尼的ASSURE[13]、PROTECT[14]和ATLAS[15]研究則在總體上均未達(dá)到陽性結(jié)果。上述臨床試驗的差異化結(jié)果分析提示：不同研究中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的定義不同、腎癌組織病理學(xué)類型差異、接受靶向藥物治療的藥物強度差異、患者接受輔助治療的周期及依從性可能都是最終影響輔助治療臨床研究結(jié)果的原因。因此，如何選擇最可能從輔助治療中獲益的患者應(yīng)該是今后臨床醫(yī)生探索的重點之一。

專家共識推薦:目前研究的數(shù)據(jù)表明，足劑量的靶向藥物輔助治療在某些高危人群中可能改善DFS。但是，尚未有研究明確靶向藥物治療能夠顯著提高患者DFS與總生存期(overall survival,OS)。美國藥品管理局批準(zhǔn)舒尼替尼用于腎切除術(shù)后高危腎癌患者的輔助治療。專家組不推薦常規(guī)使用靶向藥物輔助治療腎切除術(shù)后高危腎癌患者，但針對高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者如病理高分級、高分期T3期患者等可考慮使用靶向藥物輔助治療。

2.2.3轉(zhuǎn)移性腎癌靶向藥物適應(yīng)證及方案合理化選擇 轉(zhuǎn)移性腎癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了靶向治療時代，國內(nèi)已批準(zhǔn)5項靶向藥物即索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、培唑帕尼、依維莫司。未來也即將上市更多靶向藥物，結(jié)合患者的個體情況合理選擇靶向藥物，才能使靶向藥物治療獲得最優(yōu)結(jié)果。目前，我國一線治療推薦舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼[5]，而歐洲或美國推薦舒尼替尼、培唑帕尼和貝伐珠單抗作為一線治療藥物[16]，國內(nèi)外在一線治療藥物的推薦上存在差異。在二線治療方面，國內(nèi)指南、美國指南及歐洲指南均推薦依維莫司(mTOR抑制劑)和阿昔替尼，另外國內(nèi)也推薦二線使用舒尼替尼和索拉非尼[17]。

專家共識推薦:目前靶向治療的基本原則是：一線治療方面，對于低中危的晚期腎癌患者，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼是首選；二線治療方面，首先考慮既往的一線治療及其療效，如一線接受了細(xì)胞因子治療，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均有最高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而對于一線治療接受了索拉非尼或舒尼替尼治療，依維莫司具有較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時此序貫TKI治療也是一項很好的治療選擇。三線治療方面，如果既往TKI序貫治療，三線治療選擇依維莫司，如果既往二線接受依維莫司治療，三線應(yīng)考慮TKI序貫治療。當(dāng)然，最終合理化的選擇應(yīng)該根據(jù)每位患者病理情況、分級分期、危險評分、治療效果和不良反應(yīng)情況綜合考慮。

2.2.4特殊人群 ①腎非透明細(xì)胞癌靶向治療：腎透明細(xì)胞癌占腎癌80%以上，而其他病理類型如乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌等統(tǒng)稱為腎非透明細(xì)胞癌。目前靶向治療均是主要針對腎透明細(xì)胞癌，而腎非透明細(xì)胞癌的前瞻性大樣本臨床數(shù)據(jù)較少。

專家共識推薦:由于卡博替尼目前并未在中國上市，腎非透明細(xì)胞癌患者首選參加臨床研究，其次使用舒尼替尼或依維莫司，對于具有不良預(yù)后特征的患者首選依維莫司。而其他靶向藥物雖然缺少直接的大樣本Ⅲ期臨床研究支持，但均對腎非透明細(xì)胞癌有一定效果。

②高齡人群靶向治療：有研究比較了116例小于75歲及28例大于75歲接受阿昔替尼治療的腎細(xì)胞癌患者，兩組客觀緩解率、PFS和OS均無顯著差異。大于75歲人群乏力比率高于小于75歲人群，其他副作用發(fā)生率及生活質(zhì)量比較兩組均無差異[22]。該研究認(rèn)為年齡不是轉(zhuǎn)移性腎癌患者選擇靶向藥物的關(guān)鍵。

專家共識推薦:目前沒有研究指出針對高齡轉(zhuǎn)移性腎癌患者的個性化靶向用藥選擇，但對高齡人群專家組建議可選擇副作用相對較小的靶向藥物，具體可參照下文“3.1 靶向治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理對策”部分。

③腎癌伴肉瘤分化：腎癌伴肉瘤樣分化在國際泌尿疾病咨詢分類(International Consultation on Urological Diseases Classification)中被單獨歸為一類，未被歸為非透明細(xì)胞癌的亞類[23]。腎細(xì)胞癌肉瘤樣分化與侵襲性生物學(xué)、預(yù)后不良有關(guān)。ESPN研究[23]中納入了17.6%透明細(xì)胞腎癌伴肉瘤樣分化患者，相較于非肉瘤樣分化的非透明細(xì)胞癌患者16個月的中位OS，這些患者中位OS相對更短，為10.4個月(P=0.053)。MICHAELSON等[24]進(jìn)行了一項Ⅱ期臨床試驗，將舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱用于轉(zhuǎn)移性腎癌伴肉瘤樣分化的患者，結(jié)果提示對于這類高危腎癌患者，抗血管生成療法和細(xì)胞毒性化療聯(lián)合可能是一種選擇。NADAL等[25]進(jìn)行的I臨床試驗將卡博替尼聯(lián)合納武單抗用于肉瘤分化腎細(xì)胞癌患者中獲得了54%的客觀緩解率。

專家共識推薦:腎癌伴肉瘤分化預(yù)后相對于其他非透明細(xì)胞類型腎癌更差，目前沒有能顯著提高生存獲益的靶向藥物，藥物選擇可參照腎非透明細(xì)胞癌方案，未來聯(lián)合治療可能是治療該類患者的一個方向。

2.3 療效評估

他克莫司個體內(nèi)濃度變異度與肝腎移植預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展………………………… 孟中如，朱懷軍，葛衛(wèi)紅（4·278）

2.3.1生化指標(biāo)評估 腎癌雖然沒有直接反應(yīng)腫瘤進(jìn)展的特殊腫瘤標(biāo)志物，但靶向藥物治療存在骨髓抑制、肝臟毒性、甲狀腺功能抑制等潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險，因此，定期的生化指標(biāo)檢測與評估同樣重要。MSKCC模型中貧血(女性<11.5 g/dL或男性<13 g/dL)、高乳酸脫氫酶(>正常上限1.5 倍)、高鈣血癥(>10 mg/dL)均與轉(zhuǎn)移性腎癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[6]。而IMDC模型根據(jù)貧血、血小板增多、中性粒細(xì)胞增多、卡氏行為狀態(tài)量表評分(KPS)評分<80、一線治療距診斷時間<1年、高鈣血癥將預(yù)后分為3個危險分層，分別為低位組、中危組、高危組[7]。另外，白蛋白[26]、血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)[27]等也是腎癌的預(yù)后因素。

專家共識推薦:為保證靶向藥物治療的安全性和持續(xù)性，建議患者在接受治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等檢查、在治療后2～4周復(fù)查以上檢查。一方面，血液學(xué)指標(biāo)可能作為患者預(yù)后情況的參考；另一方面，可根據(jù)血液學(xué)不良反應(yīng)情況調(diào)整靶向藥物治療的劑量和方案來獲得最大化臨床獲益。后續(xù)隨訪期間應(yīng)每1～2個月對血生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測及復(fù)查。

2.3.2影像指標(biāo)評估 靶向病灶的影像學(xué)評估是靶向藥物治療療效評估的重要手段。影像學(xué)檢查的目的在于評估靶向病灶的大小以及有無新出現(xiàn)的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，并作出相關(guān)的治療方案調(diào)整。實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1是目前應(yīng)用于臨床最為常見的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)僅將病灶長徑變化納入療效評估參考。RECIST1.1分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展(表1)。治療后的隨訪均要與患者治療前的基線情況進(jìn)行對比。

另外，CHOI等[28]于2007年制定出一個結(jié)合腫瘤病灶大小和密度的變化來評估靶向藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)，即Choi標(biāo)準(zhǔn)(表1)，該標(biāo)準(zhǔn)最初用于評價伊馬替尼對胃腸道間質(zhì)瘤的療效。有研究將Choi標(biāo)準(zhǔn)及RECIST1.1用于評估35例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，結(jié)果提示Choi標(biāo)準(zhǔn)可能能更好的區(qū)別不同的預(yù)后組[29]。LAMURAGLIA等[30]對接受mTOR治療的腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)Choi標(biāo)準(zhǔn)不能分辨出接受依維莫司治療患者中PFS良好的患者，而改良Choi標(biāo)準(zhǔn)可以。2010年SMITH等[31]根據(jù)腫瘤的大小、CT值改變以及病灶強化變化等情況，提出了腎癌靶向治療的MASS(morphology，attenuation，size，and structure)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)將療效分為良好緩解、中等緩解、緩解不良。他們的研究中，MASS標(biāo)準(zhǔn)評效對較好臨床預(yù)后的敏感性高于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。也有研究可通過增強CT強度變化判斷腫瘤血管負(fù)荷從而預(yù)測腎癌靶向治療療效[32]。該研究分析了120例接受舒尼替尼治療的腎癌患者，根據(jù)靶向病灶CT值及其他影像學(xué)參數(shù)變化分為無反應(yīng)組和反應(yīng)組，結(jié)果無反應(yīng)組疾病進(jìn)展風(fēng)險高于反應(yīng)組5.7倍[32]。所以，靶向病灶影像學(xué)參數(shù)變化在影像指標(biāo)評估中也具有一定作用。因此對于抗血管生成治療，通過多種評價手段對體積與密度等進(jìn)行綜合判斷，可更真實地反映藥物療效。

專家共識推薦:對靶向病灶每3個月進(jìn)行復(fù)查，能及時判斷靶向藥物的療效及患者的病情。靶向病灶的評判主要可以參照RECIST1.1[33]，同時可以結(jié)合Choi標(biāo)準(zhǔn)、MASS標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行綜合判斷。應(yīng)針對不同器官部位的病灶選擇最合適的影像學(xué)檢查方法。

表1 腎癌靶向藥物治療效果評估的RECIST標(biāo)準(zhǔn)與Choi標(biāo)準(zhǔn)

治療效果RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)Choi 標(biāo)準(zhǔn)完全緩解(CR)所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm病灶全部消失,無新發(fā)病灶部分緩解(PR)靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%腫瘤徑線縮小≥10%或腫瘤密度(Hu)減小≥15%,無新發(fā)病灶,去除不可測量病灶的明顯進(jìn)展疾病進(jìn)展(PD)以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照);除此之外,必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展)腫瘤徑線增大≥10%,且密度變化不符合PR標(biāo)準(zhǔn);出現(xiàn)新發(fā)病灶;新有瘤內(nèi)結(jié)節(jié)或已有瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增大疾病穩(wěn)定(SD)靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR,增加的程度也沒達(dá)到PD水平,介于兩者之間,研究時可以直徑之和的最小值作為參考不符合CR、PR或PD標(biāo)準(zhǔn),無腫瘤進(jìn)展引起的癥狀惡化

3 臨床風(fēng)險事件的管理和控制

3.1 靶向治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理對策靶向藥物治療腎癌時不良反應(yīng)的管理非常重要。減少因為不良反應(yīng)而中斷治療的比例更有益于患者的生存獲益與生命質(zhì)量的提高。晚期腎癌靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理需要早期識別、積極管理和優(yōu)化治療。靶向治療不良反應(yīng)的分級一般采用CTCAE分級系統(tǒng)[34]。下面分類討論幾種常見的靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3.1.1手-足綜合征和皮膚毒性 手足皮膚反應(yīng)(hand-foot-syndrome,HFS)是指影響到手足皮膚的一系列癥狀，是靶向藥物最常見不良反應(yīng)之一[35-38]。與化療所致的HFS發(fā)生機制不同的是，靶向藥物所致的HFS與VEGF信號受阻后皮膚修補障礙有關(guān)。mTOR抑制劑依維莫司所致HFS相對發(fā)生率較少，受體酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼、索拉非尼所致HFS更多見，發(fā)生率為30%～50%[36-37,39],但值得注意的是，培唑帕尼導(dǎo)致HFS的發(fā)生率不足5%。HFS通常雙側(cè)發(fā)生，表現(xiàn)為局部皮膚觸痛與感覺異常，出現(xiàn)紅斑、皮疹、瘙癢、水皰、過度角化、皮膚干裂、蛻皮等。皮膚角質(zhì)局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮膚松垂。通常出現(xiàn)于治療開始后3～8周，且與過敏難以區(qū)分。

專家共識推薦:HFS和皮膚毒性反應(yīng)應(yīng)以預(yù)防為主。出現(xiàn)Ⅰ級癥狀(無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥)時，建議在繼續(xù)保濕、去角質(zhì)(20%～40%尿素軟膏、6%水楊酸軟膏或含蘆薈軟膏)的同時，密切觀察皮損變化，維持原靶向藥物治療劑量；若出現(xiàn)Ⅱ級癥狀(痛性皮膚改變，如剝脫、水泡、出血、水腫等)，采?、窦壌胧┩瑫r，可考慮在出現(xiàn)疼痛情況下使用含0.05%氯倍他索軟膏或2%利多卡因，必要時進(jìn)行靶向藥物劑量調(diào)整；若出現(xiàn)Ⅲ級皮膚癥狀(重度皮膚改變，伴疼痛，影響個人日常生活)，則應(yīng)中止靶向治療1～2周，必要時請皮膚科會診，改善皮膚癥狀恢復(fù)至0～Ⅰ級，方可考慮恢復(fù)靶向藥物的使用。

3.1.2心血管不良相關(guān)事件 ①高血壓：高血壓是靶向藥物治療最常見的不良反應(yīng)之一，為血管內(nèi)皮生長因子或血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑類藥物共同的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報道VEGFR酪氨酸激酶抑制劑類藥物治療相關(guān)高血壓的發(fā)生率為24%～40%[37,40]，其中8%～16%的患者為Ⅲ級以上高血壓。國內(nèi)報道的發(fā)生率與國外類似，所有級別高血壓的發(fā)生率為15%～37%[41-42]。

專家共識推薦:靶向藥物治療前需要對患者進(jìn)行教育，告知血壓升高風(fēng)險、血壓監(jiān)測和記錄。服用靶向藥物期間患者應(yīng)告知醫(yī)生高血壓病史及同時使用的其他藥物，治療期間將血壓控制在140/90 mmHg以下，最好選用ACEI或ARB類藥物。避免應(yīng)用抑制CYP3A4的鈣離子拮抗劑，以免產(chǎn)生藥物間相互作用，如果需要與影響CYP3A4的藥物同時給藥，則應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量[43]。如患者合并有基礎(chǔ)高血壓，可以考慮ACEI/ARB類藥物，聯(lián)合利尿劑使用時警惕脫水及電解質(zhì)紊亂，65歲以上老年患者可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓控制在150 mmHg以內(nèi)。

②心臟毒性：VEGFR抑制劑引起的心臟不良事件發(fā)生率為2%～10%，包括左室功能不全[表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)(1eftventricular ejection fraction，LVEF)下降]、局部缺血、心肌缺血或心肌梗死(myocardial infarction,MI)和QT間期延長等[43]。舒尼替尼Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)其可引起LVEF下降，2.3%(9/397)患者出現(xiàn)LVEF大于16%的下降，而索拉非尼為1.8%[44]，但患者最終出現(xiàn)心力衰竭的比例不足1%。研究分析認(rèn)為與安慰劑比較，輔助舒尼替尼與索拉非尼治療與心血管事件沒有顯著相關(guān)性，左心功能不全也是可逆的，而心肌缺血發(fā)生率低，與靶向藥物治療的相關(guān)性也不確切[44]。

③心力衰竭：與會專家一致認(rèn)為，對無心臟危險因素的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行基線LVEF檢測有無心臟危險因素。近期發(fā)生過心血管不良事件的患者，應(yīng)周期性檢測生命體征和LVEF，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)立即向心血管?？漆t(yī)生咨詢。

專家共識推薦:LVEF下降在使用TKI藥物治療的患者中并不罕見，但其中僅有9.7%的患者LVEF下降>10%，絕大多數(shù)患者的LVEF下降都在用藥的第一個周期出現(xiàn)；可以在密切監(jiān)測心功能變化的情況下維持的TKI藥物治療。如果患者雖未出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀但伴有LVEF低于50%和(或)比基線下降20%，則需中斷或減量治療；如果出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀則需終止治療。

3.1.3血液學(xué)不良相關(guān)事件 腎癌靶向治療發(fā)生的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。分析結(jié)果顯示亞洲人群發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)的比例較歐美人群高[45]；而舒尼替尼則是諸多靶向藥物中引起血液學(xué)毒性發(fā)生率較高的藥物，也是導(dǎo)致中國/亞洲患者減量或停藥的主要原因[41]。舒尼替尼的骨髓抑制較為顯著，與培唑帕尼對比的Ⅲ期臨床研究中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為68%，血小板減少發(fā)生率為78%，其中3/4級發(fā)生率分別為20%與22%[37]。

專家共識推薦:骨髓抑制的表現(xiàn)通常發(fā)生在治療的第2～4周，因此接受靶向治療期間需要密切監(jiān)測血常規(guī)。對于血小板減少，可采取常規(guī)升血小板治療，一旦出現(xiàn)3/4級血小板減少(<50×109/L)，應(yīng)暫停靶向治療；1～2度(1.0×109/L-正常值下限)中性粒細(xì)胞減少無需減少靶向藥物用量，3～4度中性粒細(xì)胞減少(<1.0×109/L)伴發(fā)熱或感染應(yīng)停藥，直至中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)至1度以下或基線水平，隨后靶向藥物劑量減少后重新開始治療；若白細(xì)胞減少2度(<3.0×109/L)及以上給予升白藥物，皮下注射，1次/d，直至白細(xì)胞升至正常。針對貧血不良反應(yīng)，若患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、氣促或其他貧血癥狀時應(yīng)予以重視，必要時給予維生素B12和鐵劑[46]。對于嚴(yán)重貧血可注射重組人促紅細(xì)胞生成素或輸血治療。

3.1.4胃腸道癥狀不良事件 常見的胃腸道癥狀不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐。腹瀉為胃腸道癥狀中發(fā)生率最高的。所有分級腹瀉總的發(fā)生率為53.2%～54.9%，Ⅲ級以上發(fā)生率為7.3%～10.1%；所有分級惡心的發(fā)生率為36.6%～53.3%，Ⅲ級以上發(fā)生率為3.4～3.5%；所有分級嘔吐的發(fā)生率為42.7%，Ⅲ級以上發(fā)生率為1.6%～3.1%[38]。

專家共識推薦:腎癌靶向治療出現(xiàn)的胃腸道癥狀，通常不需要減低劑量或中斷治療，給予合適的合并藥物即可控制并減輕出現(xiàn)的不良反應(yīng)。出現(xiàn)惡心、嘔吐等可采取相應(yīng)常規(guī)處理，如少量飲水和進(jìn)食、進(jìn)流質(zhì)，同時適當(dāng)給予止吐治療，如胃復(fù)安和普魯苯辛，而強效止吐藥如5-HT3受體阻滯劑因可能導(dǎo)致QT間期延長，在使用時需慎重。腹瀉處理中也強調(diào)藥物與非藥物聯(lián)合使用。臨床經(jīng)驗提示飲食調(diào)整，如增加水果和蔬菜，補充纖維以及大米都能減輕腹瀉。藥物治療方面，如蒙脫石散和洛哌丁胺(易蒙停)等對靶向治療引起的腹瀉也有一定效果。

3.1.5肝功能不良相關(guān)事件 肝臟毒性的具體表現(xiàn)包括膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)升高、肝炎等。在培唑帕尼治療中的發(fā)生率較高，ALT上升至>3×正常值上限(upper limit of normal，ULN)的發(fā)生率為14%，ALT上升至>8×ULN的發(fā)生率為4%，并發(fā)ALT上升至>3×ULN和膽紅素上升至>2×ULN的患者為1%[37]。

中國國內(nèi)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率較高，在使用靶向藥物治療前建議進(jìn)行HBV檢測和評估肝炎的嚴(yán)重程度，并在治療期間密切監(jiān)測病毒數(shù)量；治療前可預(yù)防應(yīng)用拉米夫定、恩替卡韋等抗乙肝病毒藥物，降低HBV再激活和急性肝炎的發(fā)生率。另一方面，國內(nèi)大量的酒精肝和脂肪肝患者，也需要采取相關(guān)干預(yù)對策。

專家共識推薦:在靶向治療前檢測血清肝功能指標(biāo)。在治療后1次/月，必要時間隔2周時加查一次，以及有臨床指征時監(jiān)測。第4個月之后，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測。轉(zhuǎn)氨酶>3×ULN和<8×ULN可繼續(xù)治療，1次/周監(jiān)測肝功能直至轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)至1級或基線；轉(zhuǎn)氨酶>3×ULN和總膽紅素>2×ULN應(yīng)停止治療，且對患者持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測，直至氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至1級或基線；若轉(zhuǎn)氨酶水平>8×ULN應(yīng)立即停止治療，糾正肝功能后考慮其他靶向藥物。

3.1.6甲狀腺功能減退或亢進(jìn) 靶向治療引起甲狀腺功能減退的發(fā)生機理目前仍不明確，可能與淋巴細(xì)胞浸潤、碘攝取障礙以及抑制甲狀腺過氧化酶活性有關(guān)。使用靶向藥物治療晚期腎癌患者中有12%～19%出現(xiàn)甲狀腺功能減退[47]，但亦有少數(shù)患者會出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)。發(fā)生甲狀腺功能減退后，給予補充甲狀腺素，大部分癥狀可改善(尤其疲乏為主的癥狀)。因此，靶向治療期間推薦每1～2個月檢查甲狀腺相關(guān)激素。

專家共識推薦:需要定期復(fù)查甲狀腺功能，建議每個周期治療開始前和結(jié)束時行甲狀腺功能檢查，注意鑒別乏力等甲狀腺功能減退早期可見的一般癥狀。出現(xiàn)甲狀腺功能減退后的處理：采用甲狀腺激素替代治療；及時咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生；對激素替代治療有效的患者無需調(diào)整劑量。

3.1.7其他不良事件 ①色素改變：毛發(fā)脫色常發(fā)生于治療后5～6周，停藥后2～3周可恢復(fù)。有研究報導(dǎo)，VEGFR抑制劑相關(guān)色素改變的發(fā)生率為16%～30%[36-37]。

專家共識推薦:治療前應(yīng)當(dāng)將藥物可能導(dǎo)致色素改變的情況充分告知患者，以減少對其心理的沖擊。該類不良反應(yīng)一般不需要特殊治療和調(diào)整劑量。

②蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制劑共同的不良反應(yīng)，腎小球足細(xì)胞表達(dá)的VEGFR是維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能所必須的，抑制VEGFR可破壞腎小球濾過屏障，最終形成蛋白尿[1,25]。

專家共識推薦:蛋白尿多為可逆，大部分無癥狀。治療前應(yīng)了解患者有無蛋白尿病史。若果尿常規(guī)顯示蛋白尿大于1+，可進(jìn)一步進(jìn)行24 h尿蛋白檢查；若尿蛋白<2 g/24 h，可按原劑量繼續(xù)用藥；若尿蛋白含量>2 g/24 h，應(yīng)當(dāng)暫停用藥，并重新收集24 h尿液，復(fù)查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白<2 g/24 h后恢復(fù)治療，或者減量、更改給藥方案[48]。血清白蛋白水平也是評估尿蛋白是否需要處理的重要參考指標(biāo)，必要時可考慮激素治療。

③血糖血脂代謝異常：血糖血脂代謝異常在mTOR抑制劑中更多見。有報道指出替西羅莫司和依維莫司引起的高三酰甘油血癥發(fā)生率分別為27%和7l%；高膽固醇血癥的發(fā)生率與高三酰甘油血癥類似[49]。

專家共識推薦:對使用mTOR治療的患者建議檢測基線的血糖血脂水平，并定期監(jiān)測。由mTOR引起的高血糖患者使用口服降糖藥物或胰島素，首選二甲雙胍。若患者腎功能不全，可考慮使用羅格列酮。由mTOR引起的高脂血癥患者伴有以下任意一項心血管風(fēng)險因素：動脈粥樣硬化、吸煙、高血壓、冠心病家史，應(yīng)當(dāng)考慮藥物干預(yù)?？煽紤]使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(如他汀類)治療。如存在禁忌證，可選擇其他藥物，包括膽汁酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑等。必要時請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診。

④間質(zhì)性肺?。悍尾坎l(fā)癥是mTOR抑制劑需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)，尤其是間質(zhì)性肺炎。國外文獻(xiàn)報道依維莫司治療轉(zhuǎn)移性腎癌非感染性肺炎的發(fā)生率為14%[50-51]。

專家共識推薦:間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)為肺的非感染性、非惡性浸潤特征(雷帕霉素衍生物相關(guān)的類效應(yīng))，通常發(fā)生在起始治療后2～6個月，可能是無癥狀或非特異性呼吸道癥狀和體征(如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難)，這些癥狀通常是輕度至中度且可逆的，但也可能是嚴(yán)重的，甚至是致命的。一旦患者出現(xiàn)癥狀，考慮為間質(zhì)性肺炎，即使癥狀輕微，也應(yīng)該暫停使用依維莫司，給予糖皮質(zhì)激素治療。對于分級為2/3級的患者，癥狀好轉(zhuǎn)后，依維莫司應(yīng)從最低劑量恢復(fù)使用，如再次復(fù)發(fā)，應(yīng)停用依維莫司。

⑤乏力：疲勞和乏力是腎癌靶向治療患者用藥過程的常見問題。培唑帕尼及舒尼替尼一線治療患者中超過一半的患者可能出現(xiàn)該癥狀[37]。輕度乏力及中度乏力需調(diào)整，重度乏力，明顯妨礙日?；顒由踔廖＜吧鼤r應(yīng)減量或停藥或由較低劑量重啟治療。需要鑒別乏力是否甲狀腺功能低下、電解質(zhì)紊亂等引起，排除后可按照表2進(jìn)行處理。

表2 腎癌靶向藥物治療所致患者乏力的臨床特征和處理

嚴(yán)重程度分級臨床特征 藥物劑量調(diào)整建議1輕度乏力無需調(diào)整2中度乏力,部分日常活動受限無需調(diào)整3重度乏力,明顯妨礙日?；顒訙p量或停藥;由較低劑量重啟治療4危及生命減量或停藥;由較低劑量重啟治療

3.2 并發(fā)癥和意外事件的處置

3.2.1出血 伴隨靶向藥物的抗血管生成效果的顯現(xiàn)及造血抑制作用，患者用藥期間可能會發(fā)生突發(fā)性出血。包括鼻出血、牙齦出血、胃出血、腦出血及血尿等情況。在國際多中心Ⅲ期試驗(AXIS)中，阿昔替尼引起的出血以鼻出血發(fā)生率最高，為5.3%；其次為血尿(1.4%)、牙齦出血(1.1%)和直腸出血(1.1%)。胃出血與腦出血僅各發(fā)生1例，發(fā)生率均為0.3%[40]。

專家共識推薦:給藥伊始并無腦轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)發(fā)生昏厥等神經(jīng)學(xué)異常時，需考慮腦轉(zhuǎn)移以及腦出血的可能性；當(dāng)懷疑腦出血時，需立即進(jìn)行頭部CT等影像檢查。監(jiān)測生命體征、動態(tài)掌握血液檢査(血紅蛋白、凝血參數(shù))等檢査結(jié)果，出現(xiàn)異常時應(yīng)減量、停藥或中止給藥并根據(jù)需要進(jìn)行止血、輸血等適宜的處置。如果需要處置，需要停藥處理。

3.2.2傷口愈合延遲的發(fā)生情況與處理 在國際多中心Ⅲ期試驗中，阿昔替尼引起了2例傷口愈合延遲的不良事件，發(fā)生率為0.6%[40]。一項評估腎癌術(shù)前使用靶向藥物治療安全性評估的回顧性研究納入173例M1分期腎細(xì)胞癌患者(接受術(shù)前靶向治療患者70例，未接受術(shù)前靶向治療患者103例)，結(jié)果術(shù)前接受靶向治療患者的切口并發(fā)癥發(fā)生率也顯著高于未接受靶向治療患者(P<0.001)[11]。

專家共識推薦:當(dāng)出現(xiàn)傷口愈合延遲時，需要在創(chuàng)傷治愈前中止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處置；當(dāng)需要進(jìn)行大手術(shù)或介入處置(內(nèi)窺鏡檢查等)時，需要提前中斷靶向給藥，根據(jù)藥物半衰期不同(阿昔替尼一般停藥36 h；舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等停藥7 d左右。對低血壓患者的血壓進(jìn)行深度監(jiān)控；在創(chuàng)傷完全治愈、未發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷愈合并發(fā)癥(愈合延遲、創(chuàng)傷感染癥、瘺管等)時、小手術(shù)7 d后、大手術(shù)2～3周后，可以重新靶向給藥。

4 總 結(jié)

靶向治療為晚期腎癌的治療帶來了劃時代的改變，盡管免疫治療的發(fā)展愈發(fā)迅速，靶向藥物治療對低中危轉(zhuǎn)移性腎癌患者仍是首選。而本安全共識從醫(yī)院、科室條件，具體給藥方案，藥物不良反應(yīng)管理和隨訪等多方面對腎癌靶向藥物治療進(jìn)行了原則性的概括和指導(dǎo)。隨著國際上更多臨床試驗結(jié)果的更新和我國臨床經(jīng)驗的積累，未來也期待更適合中國人的個性化靶向藥物治療安全指南。

編輯和執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)

蔡 文 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

陳勇輝 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

黃吉煒 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

張 進(jìn) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

參與審稿和討論專家(按姓氏拼音排序)

陳勇輝 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

崔心剛 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科

郭宏騫 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科

郭劍明 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

黃翼然 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

劉海濤 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科

齊 琳 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

張 進(jìn) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

章小平 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科

鄭軍華 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科