桂枝茯苓膠囊聯(lián)合地屈孕酮治療超聲子宮內(nèi)膜回聲欠均的異常子宮出血的臨床效果

孫佳琦 朱馥麗 黃欲曉

[摘要] 目的 研究桂枝茯苓膠囊聯(lián)合地屈孕酮片治療超聲子宮內(nèi)膜回聲欠均異常子宮出血的臨床效果。 方法 收集中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院婦科2018年1～10月收治的60例月經(jīng)周期第10天內(nèi)陰式B超示子宮內(nèi)膜回聲欠均的異常子宮出血患者，按其實際用藥方式分為觀察組及對照組，每組各30例。對照組單純月經(jīng)后半周期（第15～25天）給予地屈孕酮口服治療，觀察組月經(jīng)后半周期口服地屈孕酮（同對照組）并于月經(jīng)第20天開始加服桂枝茯苓膠囊治療11 d。記錄兩組患者的臨床療效及不良反應發(fā)生情況。 結果 治療3個月后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）;觀察組子宮內(nèi)膜厚度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;兩組宮腔稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患者均無明顯不良反應發(fā)生。 結論 桂枝茯苓膠囊聯(lián)合地屈孕酮治療超聲子宮內(nèi)膜回聲欠均，可提高臨床治療效果，改善異常子宮出血情況，且未增加不良反應發(fā)生，安全可靠。

[關鍵詞] 桂枝茯苓膠囊;地屈孕酮;異常子宮出血;子宮內(nèi)膜息肉

[中圖分類號] R713.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0103-04

[Abstract] Objective To study the clinical effect of Guizhi Fuling Capsules combined with desdrogesterone in the treatment of endometrial uneven echo detected by transvaginal ultrasound. Methods From January to October 2018， 60 cases of abnormal uterine bleeding with endometrial uneven echo by ultrasound within 10 days of menstruation were collected in the Department of Gynecology of Xiyuan Hospital， Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine. According to their actual medication method， they were divided into observation group and control group， 30 cases in each group. The control group was treated with Dydrogesterone only in the second half of menstruation （from 15th to 25th day）， while the observation group was treated with Dydrogesterone in the second half cycle （the same as the control group） and Guizhi Fuling Capsules on the 20th day of menstruation for 11 days. The clinical effects and adverse reactions of the two groups were recorded. Results After 3 months of treatment， the thickness of endometrium， rate of slightly higher echo in uterine cavity and the uneven rate of endometrial echo in both groups decreased significantly compared with before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）; the thickness of endometrium in observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）; There were no statistically significant differences in the rate of slightly higher echo in uterine cavity and the uneven rate of endometrial echo between the two groups （P > 0.05）. There was no obvious adverse reactions occurred in the two groups. Conclusion Guizhi Fuling Capsules combined with Dydrogesterone in the treatment of endometrial uneven echo by ultrasound can improve the clinical efficacy and abnormal uterine bleeding， without increasing the incidence of adverse reactions， which is safe and reliable.

[Key words] Guizhi Fuling Capsules; Dydrogesterone; Abnormal uterine bleeding; Endometrial polyps

異常子宮出血（AUB）嚴重影響育齡期女性的健康，其原因尚不清楚，青少年和圍絕經(jīng)期女性中發(fā)生的比例更高[1-2]。大約1/3的女性在一生中的某個時期會受到AUB的影響[3]。當包括其他異常出血癥狀，特別是不規(guī)則和經(jīng)間期出血的癥狀時，有20%～30%的女性因AUB為主訴就診[4]。子宮息肉是局部子宮內(nèi)膜增生，可發(fā)生在子宮腔內(nèi)的任何地方。息肉內(nèi)含有大量的腺體、間質(zhì)和血管，其相對數(shù)量影響著它們在宮腔鏡檢查中的視覺表現(xiàn)[5]。子宮內(nèi)膜息肉是臨床中常見的AUB的原因，隨著陰道超聲的廣泛應用及精確度的提高，子宮內(nèi)膜息肉的診斷數(shù)量顯著增加[6]，占AUB病因的20%～40%。其發(fā)病機制尚不清楚，中年、肥胖、高血壓、使用他莫昔芬（TAM）的婦女更容易出現(xiàn)息肉[7]。子宮內(nèi)膜息肉確診的“金標準”是宮腔鏡下摘除并行病理檢查，臨床可以經(jīng)過陰式B超檢查發(fā)現(xiàn)，最佳檢查時間是月經(jīng)周期第10天之前，B超聲像通常表現(xiàn)為宮腔內(nèi)稍高回聲或子宮內(nèi)膜回聲不均[8]。宮腔鏡為有創(chuàng)操作，且子宮內(nèi)膜息肉惡變率低，故中西醫(yī)結合口服藥物治療子宮內(nèi)膜息肉的治療方式是一項有益的探索。

子宮內(nèi)膜息肉屬于中醫(yī)癥瘕范疇，病機為正氣虛弱、臟腑不和、氣機阻滯，瘀血內(nèi)停，氣聚為瘕，血瘀為癥。以氣滯血瘀最為常見。桂枝茯苓丸出自《金匱》卷下，具有下其瘕、化瘀生新、調(diào)和氣血之功效?！督饏T要略方義》：化瘀生新，調(diào)和氣血。子宮內(nèi)膜息肉為素體正氣不足，氣血失調(diào)，月事不能時下，盈而不能虧，氣滯日久胞宮舊血不去成瘀血而成息肉。桂枝茯苓膠囊可通過活血、化瘀、消癥，促進息肉的消退。本研究采用桂枝茯苓膠囊聯(lián)合地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜回聲不均的AUB，旨在探討兩種藥物聯(lián)合應用的臨床治療效果?，F(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1～10月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院婦科門診收治的60例AUB-P患者為研究對象。

按照患者實際治療方案將患者分為觀察組與對照組，每組各30例。對照組年齡18～50歲，平均（34.21±6.35）歲;子宮內(nèi)膜厚度（5.14±2.35）mm;文化程度初中及以下3例，高中8例，高中以上19例。觀察組年齡18～50歲，平均（33.17±6.45）歲;子宮內(nèi)膜厚度（5.10±2.20）mm;文化程度：初中及以下3例，高中7例，高中以上20例。兩組患者的年齡、子宮內(nèi)膜厚度、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準? 本研究選擇符合AUB診斷標準[9]有較明顯月經(jīng)周期表現(xiàn)為經(jīng)期延長或月經(jīng)之間不規(guī)則出血，且增生早期子宮內(nèi)膜（月經(jīng)周期第10天）B超顯示子宮內(nèi)膜回聲不均或有稍高回聲[8]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準? 符合《中醫(yī)婦科學》[10]中“癥瘕”的診斷標準，符合《中醫(yī)診斷學》[11]中“血瘀證”的診斷標準。

1.3 納入及排除標準

納入標準：①符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷標準，且辨證為血瘀證者;②臨床癥狀主要包括月經(jīng)期之間AUB，有較明顯規(guī)律月經(jīng)周期（排除AUB-O），月經(jīng)周期第10天陰式B超檢查示：子宮內(nèi)膜回聲欠均或宮腔內(nèi)稍高回聲;③血紅蛋白>80 g/L;④年齡18～50歲。排除標準：①盆腔感染性疾病患者，例如子宮內(nèi)膜炎、附件炎等感染者;②由腺肌癥、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜惡變和不典型增生全身凝血相關疾病、排卵障礙相關疾病、子宮內(nèi)膜局部異常、醫(yī)源性所致AUB患者;③合并生殖道畸形者;④既往有子宮手術史者;⑤對本研究所用藥物過敏者;⑥ 2個月內(nèi)曾接受過激素藥物或者中藥治療者;⑦近3個月內(nèi)未應用其他藥物治療;⑧妊娠期或者哺乳期婦女;⑨有子宮內(nèi)膜惡性腫瘤史者;⑩有癡呆癥或精神類疾病史者; 有嚴重的其他系統(tǒng)疾病者; 合并其他感染性子宮及附件炎或其他盆腔器質(zhì)性疾病者; 合并心、肝、腎等嚴重器質(zhì)性病變者; 使用本制劑的3個月內(nèi)參加其他臨床試驗者; 中途退出或依從性差者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組? 月經(jīng)后半周期（月經(jīng)第15天開始）給予地屈孕酮片（荷蘭蘇威制藥有限公司，批號：357527，規(guī)格：10 mg/片）治療，1片/次，1次/12 h，口服10 d。連續(xù)治療3個月。

1.4.2 觀察組? 在對照組治療的基礎上給予桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號：181143，規(guī)格：0.31 g/粒）治療，月經(jīng)第20天開始口服，3粒/次，3次/d，口服11 d。連續(xù)治療3個月。

1.4.3 合并用藥? 如由失血造成貧血（血紅蛋白<110 g/L），予琥珀酸亞鐵片（成都奧邦藥業(yè)有限公司，批號：180211，0.1 g/片）1片/次，3次/d，飯后口服維生素C（山東新華制藥股份有限公司，批號：1802178， 50 mg/片），1片/次，3次/d。

1.5 觀察指標

主要結局指標：治療3個月后，月經(jīng)周期10 d內(nèi)陰式B超觀察子宮內(nèi)膜厚度。次要觀察指標：治療3個月后，月經(jīng)周期10 d內(nèi)陰式B超觀察子宮內(nèi)膜稍高回聲率、子宮內(nèi)膜回聲不均率以及停藥1個月后AUB[9]的發(fā)生率。不良反應：患者服藥期間及停藥后1個月內(nèi)乳脹、水腫、頭暈、惡心、腹痛等不良反應的發(fā)生率。治療過程中，密切觀察患者的病情變化情況，觀察有無不良反應的發(fā)生，如病情出現(xiàn)加重等情況，立即對癥治療。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后B超情況比較

治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）;觀察組子宮內(nèi)膜厚度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;兩組宮腔稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 安全性指標、不良事件及脫落病例

觀察組與對照組安全性指標均為1級，對照組1例患者出現(xiàn)乳脹。兩組均未出現(xiàn)病例脫落。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是AUB的常見病因，是婦科常見多發(fā)病。當前主要是通過宮腔鏡手術治療，但是宮腔鏡手術為有創(chuàng)性操作，術后容易復發(fā)且易再次出現(xiàn)AUB，臨床治療非常棘手。因此，探索一種有效的中西醫(yī)結合內(nèi)科治療方法對AUB-P患者有重要意義。

本課題組通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)AUB-P患者雖臨床表現(xiàn)為AUB，實質(zhì)病機屬于瘀血內(nèi)結于胞宮形成癥瘕，結合患者舌脈癥狀體征多屬氣滯血瘀癥。桂枝茯苓膠囊主要由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁組成，為理血劑，具有活血、化瘀、消癥之功效?，F(xiàn)代臨床研究中桂枝茯苓丸對痛經(jīng)[12]、盆腔炎[13]、子宮內(nèi)膜異位[14]、子宮肌瘤[15]、卵巢囊腫[16]、乳腺增生、前列腺增生等氣滯血瘀癥者均有良好的治療效果。研究應用中西醫(yī)結合的方法，中藥活血化瘀消癥，后半周期使用地屈孕酮能夠促進子宮內(nèi)膜轉化，兩者相互促進，協(xié)同起效，標本兼顧，中西合璧。

現(xiàn)代臨床藥理研究表明，桂枝中桂皮醛有很強抑制前列腺素E2（PGE2）分泌的作用，進而發(fā)揮解熱、抗炎作用，其機制是抑制COX-2和mPGES-1，白芍和桂枝配伍后，抗炎作用顯著增強，兩者具有協(xié)同作用[17]，國外學者從茯苓提取液中分離出三萜化合物茯苓酸通過調(diào)節(jié)缺血再灌注大鼠的核因子B（NF-κB）和紅系衍生的核因子2相關因子途徑，減輕氧化應激和炎癥[18]。牡丹皮中所含有的丹皮酚能夠促進腫瘤細胞凋亡，抑制增殖[19]，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶從而抑制血管生成[20]。白芍的有效成分白芍總苷的抗炎作用十分明顯[21]。吳修紅等[22]研究實踐證實，白芍總苷所具備的抗炎作用以及經(jīng)有效抑制巨噬細胞核的轉錄因子活性，使巨噬細胞的一氧化氮合酶表達逐漸降低。桃仁具有抗炎、抗氧化[23]、抑制腫瘤細胞增殖等作用。

本研究結果提示，在經(jīng)過3個月治療后，觀察組患者在改善子宮內(nèi)膜及AUB癥狀等方面取得了良好的療效，降低了子宮內(nèi)膜厚度。月經(jīng)周期10 d內(nèi)陰式B超顯示觀察組子宮內(nèi)膜的情況明顯改善，B超下子宮內(nèi)膜稍高回聲率及子宮內(nèi)膜回聲不均率均降低。近年來隨著對AUB-P研究的深入，宮腔鏡無疑是治療AUB-P的良好手段，但宮腔鏡手術是有創(chuàng)操作，術后易復發(fā)，內(nèi)科治療對于子宮內(nèi)膜息肉這樣的良性病變的改善作用亟待探索，并對術后防止子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)具有積極的意義。本研究中，桂枝茯苓膠囊聯(lián)合地屈孕酮治療后對AUB的改善明顯優(yōu)于單純使用地屈孕酮。

綜上所述，地屈孕酮聯(lián)合桂枝茯苓膠囊能有效改子宮內(nèi)膜息肉導致的AUB患者的子宮內(nèi)膜厚度和超聲聲像，并在停藥后對AUB有良好的改善效果，值得臨床借鑒推廣，同時本研究樣本量較小，其臨床效果仍有待進一步研究。

[參考文獻]

[1]? Fraser IS，Mansour D，Breymann C，et al. Prevalence of heavy menstrual bleeding and experiences of affected women in a European patient survey [J]. Int J Gynaecol Obstet，2015，128（3）：196-200.

[2]? Kazemijaliseh H，Ramezani Tehrani F，Behboudi-Gandevani S，et al. A Population-Based Study of the Prevalence of Abnormal Uterine Bleeding and its Related Factors among Iranian Reproductive-Age Women：An Updated Data [J]. Arch Iran Med，2017，20（9）：558-563.

[3]? Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding [J]. J Midwifery Womens Health，2016，61（3）：376-379.

[4]? Walker MH，Borger J. Menorrhagia [M]. Treasure Island （FL）：StatPearls Publishing，2019.

[5]? Clark TJ，Middleton LJ，Cooper NA，et al. A randomised controlled trial of Outpatient versus inpatient Polyp Treatment （OPT） for abnormal uterine bleeding [J]. Health Technol Assess，2015，19（61）：1-194.

[6]? Uglietti A，Mazzei C，Deminico N，et al. Endometrial polyps detected at ultrasound and rate of malignancy [J]. Arch Gynecol Obstet，2014，289（4）：839-843.

[7]? Clark TJ，Stevenson H. Endometrial Polyps and Abnormal Uterine Bleeding （AUB-P）：What is the relationship，how are they diagnosed and how are they treated？ [J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2017，40：89-104.

[8]? Dueholm M，Hjorth IM. Structured imaging technique in the gynecologic office for the diagnosis of abnormal uterine bleeding [J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2017， 40：23-43.

[9]? Munro MG，Critchley HO，Broder MS，et al. FIGO classification system （PALM-COEIN） for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age [J]. Int J Gynaecol Obstet，2011，113（1）：3-13.

[10]? 談勇.中醫(yī)婦科學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016.

[11]? 李燦東.中醫(yī)診斷學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016.

[12]? 張華冬，何秀容，廖湘萍，等.桂枝茯苓丸聯(lián)合下腹部微波治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報， 2014，20（11）：1500-1502.

[13]? 張雅慧.慢性盆腔炎采用桂枝茯苓丸加減治療臨床療效觀察[J].東方食療與保健，2018（1）：276.

[14]? 黃潯芳.桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察[J].當代醫(yī)學，2013，19（31）：96-96.

[15]? 樊斌.加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤臨床療效分析[J].世界最新醫(yī)學信息文摘：連續(xù)型電子期刊，2015，15（79）：178，185.

[16]? 周秀娟.桂枝茯苓丸治療卵巢囊腫臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（16）：61-62.

[17]? 唐菲，於建鵬，張松.白芍配伍桂枝抗炎的藥理學作用及機制[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2012，32（2）：5-6.

[18]? Chen DQ，F(xiàn)eng YL，Chen L，et al. Poricoic acid A enhances melatonin inhibition of AKI-to-CKD transition by regulating Gas6/AxlNFkappaB/Nrf2 axis [J]. Free Radic Biol Med，2019，134：484-497.

[19]? Li Q，Zhang Y，Sun J，et al. Paeonol-mediated apoptosis of hepatocellular carcinoma cells by NF-κB pathway [J]. Oncol Lett，2019，17（2）：1761-1767.

[20]? Lyu ZK，Li CL，Jin Y，et al. Paeonol exerts potential activities to inhibit the growth，migration and invasion of human gastric cancer BGC823 cells via downregulating MMP2 and MMP9 [J]. Mol Med Rep，2017，16（5）：7513-7519.

[21]? Li H，Cao W，Lu M，et al. Urinary and Serum Metabolomics Analyses Uncover That Total Glucosides of Paeony Protect Liver against Acute Injury Potentially via Reprogramming of Multiple Metabolic Pathways [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2017：9038260.

[22]? 吳修紅，胡妮娜，李寶龍，等.赤芍與白芍臍中穴給藥的藥理作用比較研究[J].針灸臨床雜志，2014，30（5）：54-56.

[23]? Vasquez-Villanueva R，Marina ML，Garcia MC. Identification by hydrophilic interaction and reversed-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry of peptides with antioxidant capacity in food residues [J]. J Chromatogr A，2016，1428：185-192.

（收稿日期：2019-05-02? 本文編輯：任? ?念）