無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對妊娠影響的研究進(jìn)展

褚春芳 吳玉梅

[摘要] 子宮肌瘤會對生育造成影響，肌壁間子宮肌瘤即使沒有宮腔受壓，也可通過引起子宮異常蠕動(dòng)與收縮、影響子宮內(nèi)膜的形態(tài)與功能等方式對妊娠造成負(fù)面影響。目前國內(nèi)外對有生育要求的無癥狀無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、肌瘤的大小和位置等情況采取個(gè)體化的治療方案，其中直徑≥4 cm的肌壁間子宮肌瘤行手術(shù)剔除可能有助于提高妊娠率。

[關(guān)鍵詞] 子宮肌瘤;妊娠率;不孕癥;子宮內(nèi)膜容受性

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0047-04

[Abstract] Uterine fibroids can affect fertility. Intermural uterine fibroids， even without uterine pressure， can negatively affect pregnancy by causing abnormal peristalsis and contraction of uterus and affecting the morphology and function of endometrium. At present， there is no consistent recommendation for the treatment of asymptomatic and non-uterine intramural myoma with fertility requirements at home and abroad. Individualized treatment should be adopted according to the patient′s age， size and location of the myoma. Surgical removal of the intramural myoma with diameter greater than 4 cm may help to improve the pregnancy rate.

[Key words] Uterine fibroid; Pregnancy rate; Infertility; Endometrial receptivity

子宮肌瘤是育齡女性最常見的良性腫瘤，也是影響女性生殖健康的常見病，其累積發(fā)病率約占育齡女性的25%[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著年齡的增加，子宮肌瘤發(fā)病率呈上升趨勢。隨著我國二胎政策的放開，分娩年齡的延遲，子宮肌瘤將困擾更多有生育要求的女性。國內(nèi)外子宮肌瘤的診治指南中均指出對于有癥狀的子宮肌瘤患者應(yīng)予以積極的干預(yù)和治療[1-2]，而對于無癥狀有生育要求的育齡女性子宮肌瘤的處理意見卻一直存在爭議[1-3]。多項(xiàng)研究表明，子宮肌瘤可以對生育力造成影響[4-6]。研究提示，5%～10%的不孕患者存在1個(gè)或多個(gè)子宮肌瘤，每10個(gè)因不孕尋求治療的女性中就有一個(gè)存在子宮肌瘤，其中2%～3%的人子宮肌瘤是唯一導(dǎo)致不孕的原因[7-8]。不同位置的子宮肌瘤對生育力的影響不同。引起宮腔形態(tài)改變的黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤會對妊娠造成影響，漿膜下肌瘤對妊娠無明顯不利影響[6]。而無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對妊娠的影響、可能機(jī)制以及臨床處理意見仍存在爭議，下面就此問題的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 影響自然妊娠

關(guān)于無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對自然妊娠影響的研究較少，一篇回顧性研究比較了有肌壁間子宮肌瘤和無肌壁間子宮肌瘤女性自然妊娠所需要的時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠時(shí)間與子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)的時(shí)間、位置、大小無明顯相關(guān)關(guān)系[9]。但該項(xiàng)研究只納入了妊娠者，而未納入未妊娠者。該項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)缺陷，導(dǎo)致并未觀察到肌瘤人群與無肌瘤人群自然妊娠時(shí)間的真正差異。

2 影響輔助生殖

多項(xiàng)前瞻性及回顧性研究評價(jià)了無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對輔助生殖技術(shù)（ART）結(jié)局的影響[8，10-13]。Wang等[10]2018年對無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對體外受精（IVF）妊娠率和活產(chǎn)率影響進(jìn)行了Meta分析，共納入了28項(xiàng)研究9189個(gè)IVF周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無宮腔受壓肌壁間肌瘤組的臨床妊娠率（RR = 0.86， 95%CI：0.80～0.93，P = 0.0001）和活產(chǎn)率（RR = 0.82， 95%CI：0.73～0.92，P = 0.005）均顯著降低，而流產(chǎn)率（RR = 1.27，95%CI：1.08～1.50，P = 0.004）明顯增高。

盡管Meta分析結(jié)果提示，無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤會造成生育力下降，但肌瘤的特征，如大小、數(shù)量、與內(nèi)膜的關(guān)系等在其中具有重要作用[11-15]。Oliveira等[12]的研究結(jié)果顯示，合并直徑>4 cm肌壁間肌瘤患者IVF/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）的妊娠率低于肌瘤直徑≤4 cm的患者。Yan等[8]近期的研究結(jié)果也提示，合并直徑>2.85 cm肌壁間肌瘤患者其分娩率明顯低于無肌瘤對照組（RR = 0.86，95%CI：0.74～0.99）。之后Yan等[13]又對151例FIGO分型3型肌壁間肌瘤患者與無肌瘤正常對照組進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3型肌瘤，單個(gè)肌瘤直徑或總肌瘤直徑>2.0 cm時(shí)對植入率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率存在負(fù)面影響，但并沒有增加臨床流產(chǎn)率。Christopoulos等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心配對回顧性隊(duì)列研究比較了無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者與無肌瘤患者IVF/ICSI的妊娠率和活產(chǎn)率，結(jié)果表明，無宮腔受壓肌壁間肌瘤組的臨床妊娠率（OR = 0.62，95%CI：0.41～0.94）和活產(chǎn)率（OR = 0.58，95%CI：0.48～0.78）均降低。多發(fā)肌瘤（OR = 0.47，95%CI：0.26～0.83）和直徑≥3 cm肌瘤（OR = 0.41，95%CI：0.19～0.89）對活產(chǎn)率的影響更大。單發(fā)直徑<3 cm的肌壁間肌瘤與對照組相比臨床妊娠率無差異。而研究表明，較小的無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對ART的妊娠結(jié)局無明顯影響[15]。

由于研究設(shè)計(jì)、研究對象的選擇以及樣本量等不同，研究結(jié)果不盡相同。但目前的結(jié)果提示，無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對ART結(jié)局存在一定負(fù)面影響，尤其是當(dāng)肌瘤直徑較大時(shí)更有可能對妊娠結(jié)局造成不良影響。

3 影響妊娠的可能機(jī)制

3.1 引起子宮異常蠕動(dòng)與收縮

采用磁共振技術(shù)（MRI）觀察發(fā)現(xiàn)正常志愿者月經(jīng)周期的不同階段子宮收縮的方向不同。排卵期子宮由子宮頸向子宮底收縮，而月經(jīng)期由子宮底向子宮頸收縮，而在黃體中晚期沒有子宮收縮，這表明子宮收縮與子宮頸的功能有關(guān)，例如精子運(yùn)輸、胚胎植入和月經(jīng)的排出。Kido等[16]利用3T MRI觀察了有癥狀肌瘤組與正常對照組排卵期子宮收縮情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌瘤組與正常對照組相比，由子宮頸向子宮底方向的收縮明顯減弱，作者認(rèn)為這影響了排卵期精子向輸卵管的運(yùn)輸，從而影響了精卵結(jié)合。而在胚胎植入過程中（黃體中期），肌壁間子宮肌瘤漩渦引起肌纖維不協(xié)調(diào)收縮，又影響了胚胎植入的過程。

除了子宮收縮的方向，蠕動(dòng)頻率也是影響生育能力的重要因素。Yoshino等[17]用MRI測定了在胚胎植入過程中51例肌壁間子宮肌瘤合并不孕患者子宮蠕動(dòng)的頻率，其中22例（43%）有高頻率的子宮蠕動(dòng)（≥2次/3 min），29例（56%）表現(xiàn)低頻率的子宮蠕動(dòng)（0或1次/3 min）。隨訪發(fā)現(xiàn)，子宮蠕動(dòng)低頻率的患者有1/3妊娠，而高頻率患者無一例妊娠，這提示子宮肌瘤引起的異常子宮蠕動(dòng)可能是導(dǎo)致患者不孕的原因。此后，Yoshino等[18]對15例子宮高頻率蠕動(dòng)且未妊娠的患者行子宮肌瘤切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14例患者子宮蠕動(dòng)頻率恢復(fù)正常，其中6例（40%）成功妊娠，這提示子宮肌瘤切除術(shù)可降低異常子宮蠕動(dòng)率，從而提高妊娠率。

3.2 影響子宮內(nèi)膜厚度及血運(yùn)

子宮內(nèi)膜的形態(tài)模式是用來作為評價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志之一。Sagi-Dain等[19]的研究比較了接受供卵胚胎移植的無宮腔受壓肌壁間肌瘤組與無肌瘤組的子宮內(nèi)膜情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌瘤組與無肌瘤組相比內(nèi)膜更?。≒ = 0.009），A級內(nèi)膜比率較低（P < 0.01），C級內(nèi)膜比率更高（P < 0.01），這提示肌壁間肌瘤可能通過影響內(nèi)膜的形態(tài)和厚度從而影響胚胎著床和植入。

Kamel等[20]用3D能量多普勒超聲比較了182例壁間肌瘤合并不孕女性與182例年齡匹配的無肌瘤不孕女性IVF-ET前黃體中期（移植窗口期）子宮內(nèi)膜的血管情況，發(fā)現(xiàn)存在直徑>4 cm肌壁間肌瘤患者的子宮內(nèi)膜血管較對照組明顯增加。黃體中期任何血管生成的增加和減少均有可能影響子宮內(nèi)膜功能，進(jìn)而對胚胎植入造成影響，故作者認(rèn)為>4 cm肌壁間肌瘤引起的內(nèi)膜血管生成的增加可能是影響IVF的結(jié)局的原因之一。

3.3 影響子宮內(nèi)膜容受性分子水平

子宮內(nèi)膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內(nèi)膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態(tài)，這一過程受到類固醇激素、細(xì)胞因子、黏附因子等多種因素調(diào)節(jié)，其中任何因素引起的子宮內(nèi)膜容受性異常或建立延遲，都會引起胚胎著床失敗導(dǎo)致不孕[21]。黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤通過影響細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞黏附因子、HOX基因及其他一些基因的表達(dá)以及免疫細(xì)胞的功能，從而影響內(nèi)膜功能和胚胎植入[22]。Makker等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，無宮腔受壓的肌壁間肌瘤患者移植窗口期的子宮內(nèi)膜中HOXA10和E-鈣黏蛋白的表達(dá)明顯下降。Unlu等[24]的研究比較了生育功能正常、子宮縱隔、無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤患者在黃體中期子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，肌壁間肌瘤患者HOXA-10、HOXA-11的mRNA表達(dá)降低，而在肌瘤剔除術(shù)后HOXA-10、HOXA-11的mRNA表達(dá)均明顯升高，這提示無宮腔受壓肌壁間肌瘤剔除術(shù)對改善子宮內(nèi)膜容受性具有積極作用。

4 子宮肌瘤剔除術(shù)的作用

如前所述，肌壁間子宮肌瘤即使不引起宮腔形態(tài)的改變，也可能對妊娠造成影響，那肌瘤剔除術(shù)是否能恢復(fù)其受孕能力呢？Casini等[25]的一項(xiàng)RCT研究納入了181例子宮肌瘤（直徑≤4 cm）合并不明原因不孕的患者作為研究對象。根據(jù)肌瘤部位不同分別分為手術(shù)組和非手術(shù)組，比較其1年的妊娠情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌壁間肌瘤手術(shù)組與非手術(shù)組妊娠率分別為56.52%（3/23）和40.90%（9/22）;肌壁間突向漿膜下肌瘤手術(shù)組與非手術(shù)組妊娠率分別為35.29%（6/17）和21.43%（3/14），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bulletti等[26]的研究選取IVF術(shù)前子宮肌瘤合并不孕的患者作為研究對象，肌瘤個(gè)數(shù)1～5個(gè)，至少一個(gè)肌瘤直徑≥5 cm且所有肌瘤均無宮腔受壓，比較手術(shù)組和非手術(shù)組IVF-ET的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，IVF前行肌瘤剔除術(shù)組分娩率高于非手術(shù)組，分娩率分別為25%和12%。該結(jié)果提示，直徑較大的無宮腔壓迫的肌壁間肌瘤患者IVF術(shù)前行肌瘤剔除有助于改善結(jié)局。

2012年Metwally等[27]在Cochran數(shù)據(jù)庫上就此問題發(fā)表了一篇綜述，但只納入了3篇RCT研究474例研究對象，結(jié)果提示，目前沒有足夠的證據(jù)支持為改善生育行肌壁間肌瘤剔除術(shù)。但作者也指出，由于納入的研究和病例數(shù)有限，所以該結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。盡管目前的研究結(jié)果不足以證明行肌壁間肌瘤剔除術(shù)有助于生育力改善，但是目前的研究并未顯示IVF前行子宮肌瘤剔除術(shù)對生育有負(fù)面影響。

5 對有生育要求的診治建議

2015年加拿大在子宮肌瘤合并不明原因不孕的臨床實(shí)踐指南中指出，不推薦肌壁間肌瘤和肌壁間肌瘤合并不明原因不孕的患者（宮腔鏡顯示宮腔側(cè)達(dá)黏膜層）行肌瘤剔除術(shù)，不管肌瘤的尺寸多大（Ⅱ-2D），并指出如果要行子宮肌瘤剔除術(shù)，要權(quán)衡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，肌壁間肌瘤的治療應(yīng)該是個(gè)體化的治療（Ⅲ-C）[28]。美國生殖學(xué)會在2017年關(guān)于去除無癥狀患者子宮肌瘤來改善患者生育能力及降低流產(chǎn)率的臨床實(shí)踐指南中也提出，因?yàn)樽C據(jù)不足，目前并沒有關(guān)于無癥狀和無宮腔受壓的子宮肌瘤患者行子宮肌瘤剔除術(shù)來改善妊娠結(jié)局的指南建議[3]。2017年我國子宮肌瘤診治專家共識在關(guān)于子宮肌瘤的手術(shù)指征中指出，子宮肌瘤合并不孕或子宮肌瘤患者準(zhǔn)備妊娠前若肌瘤直徑≥4 cm建議剔除[1]。

肌壁間子宮肌瘤的處理意見一直存在爭議，由于缺乏較高證據(jù)等級的研究結(jié)果，故目前國內(nèi)外對于有生育要求無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦意見。但基于目前的研究結(jié)果我們得到以下提示：較大的肌壁間子宮肌瘤（直徑≥4 cm），即使沒有宮腔變形，也可能會對妊娠造成負(fù)面影響[11，13-14，23，28-29]，而肌瘤剔除術(shù)可能有助于改善術(shù)后妊娠，雖然研究證據(jù)尚不充分[3，26-29]。盡管目前的研究證據(jù)尚不足以支持為改善生育行子宮肌瘤剔除術(shù)，但目前的研究結(jié)果提示，子宮肌瘤剔除術(shù)對生育無明顯負(fù)面影響。Samejima等[30]的研究顯示，肌瘤合并不明原因不孕的患者行子宮肌瘤剔除術(shù)有利于提高ART的妊娠率。若不孕患者合并直徑≥4 cm的肌壁間肌瘤，在除外其他原因引起不孕的情況下可以考慮行子宮肌瘤剔除術(shù)來改善生育[31]。2015年Galliano等[29]也指出直徑≥4 cm FIGO分型3～6型的肌瘤建議手術(shù)剔除。對于較小的肌壁間肌瘤只有多次IVF失敗且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低的情況下才建議手術(shù)切除，這與我們的觀點(diǎn)一致。

6 小結(jié)

目前的研究提示，一定大小和數(shù)量的無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤可能會通過引起子宮異常收縮和蠕動(dòng)、子宮內(nèi)膜功能改變等方式影響胚胎著床和成功妊娠。由于缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，故目前國內(nèi)外對于有生育要求無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦意見。對于直徑較大的肌壁間子宮肌瘤（直徑≥4 cm）行子宮肌瘤剔除術(shù)似乎對改善生育有幫助。臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的年齡、肌瘤的大小和位置等情況采取個(gè)體化的治療方案。目前仍需要更多高質(zhì)量的相關(guān)研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者在妊娠相關(guān)問題方面予以較為科學(xué)合理的臨床建議，獲得較為規(guī)范的指導(dǎo)原則，達(dá)到最好的治療效果，增加患者受益。

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（收稿日期：2019-02-19? 本文編輯：李亞聰）