糖尿病性白內(nèi)障藥物治療相關(guān)研究的新進展

陳文靜 劉平

[摘要] 糖尿病性白內(nèi)障（DC）是糖尿病常見的眼部并發(fā)癥，手術(shù)治療是主要的治療手段，但手術(shù)風(fēng)險高并發(fā)癥多，通過一些有效的藥物可能能夠控制DC的發(fā)生和發(fā)展，達到延緩或治療DC的目的。本文歸納總結(jié)了最近幾年研究中與DC相關(guān)藥物，及其在預(yù)防和治療過程中的研究進展和臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病性白內(nèi)障;藥物;應(yīng)用

[中圖分類號] R779? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0040-04

[Abstract] Diabetic cataract （DC） is a common eye complication of diabetes， and surgical treatment is the main treatment method. However， surgical risk is high and there are many complications. Some effective drugs may be able to control the occurrence and development of DC， so as to delay or treat DC. This paper summarizes the recent research progress and clinical application of DC-related drugs in prevention and treatment.

[Key words] Diabetic cataract; Drugs; Application

糖尿病性白內(nèi)障（diabetic cataract，DC）是一種發(fā)病率逐年上升的常見糖尿病眼部并發(fā)癥[1]。白內(nèi)障是致盲的首要原因，除了老齡化外，主要危險因素是糖尿病[1]?，F(xiàn)如今DC治療常見的方式為手術(shù)，然而白內(nèi)障摘除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險較高，如囊性收縮和混濁、黃斑水腫惡化和糖尿病視網(wǎng)膜病變等[2]。醛糖還原酶參與多元醇途徑在DC發(fā)病中起主導(dǎo)作用，氧化應(yīng)激和糖基化也參與其中，而血糖、胰島功能、滲透壓等都可能對DC形成有影響[3]。了解發(fā)病機制以及尋找有效的治療藥物，是DC相關(guān)研究最值得優(yōu)先考慮的事項，近幾年的研究有以下幾方面：

1 醛糖還原酶抑制作用

1.1 石斛

石斛是具有改善視力作用的中藥材，石斛屬植物，廣泛分布于一些蘭科植物中[4]。丁香酸是一種酚類化合物，提取自石斛，具有抗高滲、抗氧化等作用[4]。Wei等[5]發(fā)現(xiàn)用丁香酸干預(yù)治療能降低D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠晶狀體上皮細胞（LECs）氧化損傷，有助于維持LEC的形態(tài)學(xué)特征和保護體內(nèi)晶狀體細胞，還可以下調(diào)醛糖還原酶（AR）mRNA的表達，形成丁香酸-AR復(fù)合物影響AR的含量和活性，阻止晶狀體渾濁的進展。總之，AR抑制劑是抗DC藥物的重要靶酶，丁香酸可減少由糖代謝紊亂引起的DC，為以石斛為基礎(chǔ)的新藥用于DC的預(yù)防提供了理論支持，還需要研究其眼部特異性，并探討相關(guān)副作用。

1.2 木橘

木橘在我國云南地區(qū)是用作抗糖尿病的降血糖劑，也被用作治療眼炎、潰瘍、水腫、霍亂和腳氣病[6]。Sankeshi等[7]證實木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，能夠抑制AR活性，繼而減少山梨醇的積累和減少氧化應(yīng)激，滲透脅迫減少藥理活性成分。除此之外，該提取物有助于防止抗氧化劑損失，有助于保持α-晶體蛋白的伴侶活性的完整性，從而延緩白內(nèi)障。實驗為木橘成為治療DC潛在藥理靶點提供了可靠的理論依據(jù)。

2 抗氧化劑和抗氧化應(yīng)激作用

2.1 羥苯磺酸鈣

羥苯磺酸鈣能夠保護血管，抑制血管活性物質(zhì)，改善基底膜膠原的合成，有效對抗微血管循環(huán)障礙，也可以抑制炎癥物質(zhì)[8]。羥苯磺酸鈣可以通過Nrf2-Keap1信號通路改變下游抗氧化劑的合成，促進HO-1表達，抵抗氧化應(yīng)激，使晶狀體中的氧化-抗氧化平衡穩(wěn)定，減輕晶狀體渾濁狀態(tài)[8]。羥苯磺酸鈣對緩慢生成的DC有潛在治療作用，對于眼科并發(fā)癥也具有一定療效。

2.2 丁基苯酞

丁基苯酞（NBP）源自芹菜籽，也叫芹菜甲素，是一種抗氧化劑抗凝血劑，作為神經(jīng)保護劑應(yīng)用于腦血管疾病中，如腦卒中的治療，丁基苯酞作為新型藥物已經(jīng)申請專利技術(shù)[9]。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)其通過Nrf2-ARE信號通路和過氧化氫酶（CAT）共同調(diào)控下游的抗氧化蛋白表達，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，抵抗晶狀體蛋白和脂質(zhì)的過氧化，從而減慢晶狀體變渾濁的速度。NBP有望成為新型綠色植物性藥品，可以減緩DC的病變發(fā)展。

2.3 黃酮類化合物

碧容健為松樹皮提取物，是一種小分子水溶性的類黃酮素[11]。Trevithick等[11]發(fā)現(xiàn)它對晶體上皮具有潛在的毒性作用，它在體內(nèi)有邊際保護作用，并顯著降低糖基化蛋白，有抗氧化活性。地奧司明是來自植物的黃酮類化合物，影響氧化相關(guān)酶活性及氧化相關(guān)蛋白的表達，對鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠白內(nèi)障的治療有效果，地奧司明是一種有前景的化合物，用于預(yù)防或延緩DC形成[12]。異黃酮可以從大豆飲食中獲得，對糖尿病有益，可以使胰島素分泌增加，血糖控制更好。多食用大豆、洋蔥、紅茶、綠茶、花椰菜、葡萄籽等，攝取黃酮類化合物對預(yù)防DC有諸多益處。

2.4 姜黃素

姜黃素提取自姜黃，具有多種生物活性[14]。Thiagarajan等[13]認為姜黃素能夠干預(yù)疾病進展的生化途徑，如蛋白質(zhì)不溶解、多元醇途徑、蛋白質(zhì)糖基化、晶體蛋白分布和氧化應(yīng)激，口服姜黃效果不理想，生物利用度低。Grama等[14]將姜黃包埋于納米顆粒，用于治療STZ糖尿病大鼠，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)姜黃素，通過其抗氧化特性，納米姜黃能夠提高總蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管內(nèi)皮生長因子和AR的表達，因不影響胰島素水平其作用與降低葡萄糖的能力無關(guān)。納米顆粒的應(yīng)用提高了姜黃素的利用價值，為DC治療打開了新領(lǐng)域的大門，高效的姜黃素制劑有望出現(xiàn)在臨床上，為廣大患者帶來福祉。

3 糖基化抑制作用

3.1 藏紅花素

藏紅花是藏區(qū)常用的香料，藏紅花素（Crocin）是藏紅花的有效成分之一，也是一種天然水溶性類胡蘿卜素[15]。Bahmani等[16]應(yīng)用Crocin治療STZ糖尿病大鼠，大鼠的血清葡萄糖水平略有下降，胰島素抵抗作用下降，晶狀體渾濁程度減輕，Crocin對α-晶體蛋白的結(jié)構(gòu)和伴侶有影響，對α-結(jié)晶蛋白糖基化和聚集作用具有強大的抑制作用，抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成，對CAT和超氧化物歧化酶（SOD）等活性也有明顯的影響。如此可見，Crocin具有治療DC的藥用價值，有望繼續(xù)研究其對胰島素抵抗和抗糖基化的作用原理。

3.2 枸杞多糖

枸杞多糖是從枸杞中提取得到的一種天然植物多糖，可以降糖降脂，具有調(diào)節(jié)免疫、清除自由基、延緩衰老等多種生物活性[17]。實驗發(fā)現(xiàn)枸杞多糖能提高胰島素敏感性，增加其肝糖原貯備，降低血糖及血清非酶AGEs水平，對糖尿病腎病有預(yù)防作用[18]。最新實驗發(fā)現(xiàn)枸杞多糖對DC大鼠晶狀體上皮細胞熱休克蛋白27（HSP27）表達及氧化應(yīng)激產(chǎn)物有影響，其作用機制有待進一步探索[19]。適量食用枸杞，可能對DC的預(yù)防起到一定作用，食補的效果和枸杞的利用率也是未來需要考慮的問題。

3.3 生姜

生姜是烹飪中常用的香料之一，姜已被用于治療各種炎癥性疾病，是少數(shù)能有效防止體外晚期糖基化終產(chǎn)物形成的膳食制劑之一[20]。生姜提取物為酚類化合物，可參與多種疾病的預(yù)防和治療。Saraswat等[21]證實生姜可使糖化蛋白以劑量依賴的方式減少，提高晶狀體內(nèi)總蛋白質(zhì)和可溶性蛋白質(zhì)水平，抵抗晶狀體的糖氧化損傷，生姜還原羰基介導(dǎo)的應(yīng)激可能有助于恢復(fù)生姜后的AR活性。生姜可以延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，今后需要開發(fā)新的抗糖基化劑，生姜是可待開發(fā)和測試的藥物原料，其藥理價值和食用價值都很高，但應(yīng)考慮其功效性和安全性。

4 影響滲透機制和離子平衡

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）多用于降壓藥，具有內(nèi)皮細胞的多效性，有利于調(diào)節(jié)血糖和其他代謝途徑[22]。在糖尿病或高血壓存在下，ACEI阻斷Ang-Ⅱ介導(dǎo)的作用減少，ACE能恢復(fù)離子平衡（Na/K）、清除自由基，增強酶和非酶防御機制，且ACE對晶狀體混濁的形態(tài)和發(fā)生率有不同的影響，卡托普利效果好于依那普利[22]。所以，合并高血壓的DC患者，可以考慮應(yīng)用ACEI，在臨床能達到很好的療效。

5 影響晶體上皮細胞

5.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種多酚，具有生物活性，能有效清除自由基，臨床上用于心臟病和癌癥的治療[23]。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療能夠降低晶狀體上皮細胞的凋亡率和caspase-3的表達水平，可有效影響p53、Bcl-2和Bax的表達，參與LEC細胞凋亡過程的調(diào)控，保護晶狀體上皮細胞，還有抗氧化活性。以往對白藜蘆醇的研究還不夠具體，其具體的參與機制和功效性都有待進一步進行論證。

5.2 水蛭素

水蛭素（rHV3）是一種典型的分泌性小肽，其來源于水蛭唾液腺，是一種抗凝血劑，用于抗血栓藥物[25]。Gong等[26]發(fā)現(xiàn)rHV3滴劑對LECs損傷有體內(nèi)抑制作用，可以調(diào)節(jié)抗氧化酶和AR活性，通過線粒體途徑抑制LECs凋亡，從而保護人LECs免受損傷，且高劑量rHV3滴眼液對晶狀體AR活性的抑制作用及谷胱甘肽過氧化物酶活性的增強作用優(yōu)于吡喃酮鈉滴眼液。rHV3滴眼液可以起到體內(nèi)藥理學(xué)作用，其機制可能與其通過增強抗氧化酶活性抑制多元醇途徑來抵抗氧化應(yīng)激有關(guān)，在未來有望成為有益DC治療的特效藥。

6 總結(jié)

白內(nèi)障是可逆性失明的主要原因之一，手術(shù)摘除白內(nèi)障是有效的治療方法，而DC進行手術(shù)治療并發(fā)癥多危險性大，預(yù)防和治療DC的藥物是近些年眼科研究的新方向。各種抑制劑的研究有一定的成效，不論是中成藥、西藥，還是提取化合物，多數(shù)實驗停留在動物模型階段，未能作用于臨床，這些具有潛在藥用價值的物質(zhì)，仍需對其進行毒理學(xué)、藥理學(xué)、生物利用率以及生物安全性等相關(guān)研究，完善作用機制，研制利于人體吸收的藥物制劑。希望治療和預(yù)防DC的特效藥能在未來廣泛應(yīng)用，以減輕患者的痛苦，改善患者視力，提高生活質(zhì)量，尤其是并發(fā)癥較多不適用于手術(shù)的DC患者，藥物治療是他們的福音。

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（收稿日期：2019-01-28? 本文編輯：封? ?華）