基于代謝組學技術(shù)的中醫(yī)藥研究進展

楊波 楊強 張愛華 王喜軍

[摘要] 代謝組學通過對生物體內(nèi)代謝物進行高通量分析，探索代謝物與機體生理、病理變化相關(guān)性，闡明機體復雜體系相互作用及對外界響應。代謝組學強調(diào)生物體整體研究功能狀態(tài)的生化表型與中醫(yī)理論的整體觀具有高度相似性，以其獨特的整體、動態(tài)的表達特征與中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治的診療思維不謀而合。應用代謝組學技術(shù)闡明中醫(yī)藥有效性相關(guān)效應機制、物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍規(guī)律等科學問題，使中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代科學技術(shù)有機融合，可充分理解中醫(yī)理論科學價值及中醫(yī)臨床經(jīng)驗實用價值。本文探討將代謝組學的整體性、動態(tài)性等研究特色應用到中醫(yī)藥具體實踐，解決中藥材效應評價、復方配伍規(guī)律闡釋、中醫(yī)方證關(guān)系研究、證候生物標志物發(fā)現(xiàn)等關(guān)鍵問題，為中藥有效性評價、復方物質(zhì)基礎(chǔ)以及中醫(yī)證候本質(zhì)認識提供技術(shù)支持。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥;代謝組學;生物標志物;證候;方證代謝組學

[中圖分類號] R285? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0024-05

[Abstract] Metabolomics could explore the correlation between metabolites and physiological and pathological changes through high-throughput analysis of metabolites in the body， and clarify the interaction of complex systems and response to the outside body. Metabolomics emphasizes that the biochemical phenotype of the functional state of the organism as a whole that is highly similar to the holistic view of traditional Chinese medicine （TCM） theory. Metabolomics has its unique overall and dynamic expression characteristics coincides with the overall view of Chinese medicine and dialectical treatment diagnosis. The metabolomics technology is used to clarify the scientific effects related to the effectiveness mechanism， material basis and compatibility of TCM， to realize the organic integration of TCM theory and modern life science and technology， and fully understand the theoretical value of TCM theory and the practical value of TCM clinical experience. This paper explores the application of the holistic and dynamic characteristics of metabolomics to the specific practice of TCM， and solves key problems， such as the effect evaluation of Chinese herbal medicine， the interpretation of prescription compatibility， the relationship research of prescription and syndrome， and the discovery of syndrome biomarkers. It will provide the technical support for the evaluation of the effectiveness of TCM， the basis of prescription substances and the understanding essence of TCM syndromes.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Metabolomics; Biomarker; Syndrome; Chinmedomics

隨著科技進步，中醫(yī)藥在國際中的地位逐漸升高，世界對于中醫(yī)藥的需求日益增加，但其復雜的中醫(yī)理論、藥性、配伍理論等難以被國外學者所接受、認可。如何更有效地建立現(xiàn)代生命科學與傳統(tǒng)中醫(yī)藥之間的聯(lián)系，將成為制約中醫(yī)藥發(fā)展的關(guān)鍵。作為20世紀90年代發(fā)展起來的一門新學科，代謝組學主要研究機體在被擾動后，內(nèi)源性代謝物的變化及其與生理、病理表型的之間的有機聯(lián)系[1]。生物體新陳代謝因疾病的發(fā)生而改變其所處的動態(tài)平衡，所以通過代謝組學方法對體液組成進行成分分析，獲取因疾病誘導所改變的生物標志物，有助于了解機體代謝機制。與先進的現(xiàn)代分析檢測技術(shù)與模式識別和專家系統(tǒng)等計算分析方法相結(jié)合是代謝組學研究的基本方法之一[2]。

代謝組學利用現(xiàn)代分析技術(shù)定量測定生物體液內(nèi)源性代謝產(chǎn)物變化，結(jié)合生物信息學方法闡明內(nèi)源性小分子代謝物變化規(guī)律，獲得關(guān)鍵生物標志物，表征生物體的整體功能狀態(tài)。代謝組學與中醫(yī)藥研究的有機結(jié)合，將為中醫(yī)藥復雜的傳統(tǒng)理念的研究提供新思路、新路徑。近年來，我國學者將中醫(yī)藥理論與代謝組學二者有機整合，提出了中醫(yī)方證代謝組學研究的新思路[3-5]，利用該方法對復雜的中醫(yī)證候本質(zhì)、中藥藥效物質(zhì)、方劑配伍規(guī)律、藥物安全性評價等方面開展了大量的研究，取得了較為顯著的研究成果，彰顯了代謝組學技術(shù)在中醫(yī)藥理論研究中的廣闊應用前景。大量的國內(nèi)外學者業(yè)已投入到中醫(yī)藥代謝組學研究，已在體內(nèi)藥效物質(zhì)、效應機制研究等方面取得顯著進步[6-8]，代謝組學已經(jīng)成為研究中醫(yī)藥理論體系中不可或缺的關(guān)鍵技術(shù)。

本文通過綜述近幾年文獻，對代謝組學在中醫(yī)藥研究過程中的應用進行一個全方面的闡述，為促進中醫(yī)藥與代謝組學的有機融合助力。

1 代謝組學理論闡述

代謝組學已經(jīng)由最初的代謝輪廓分析，發(fā)展到現(xiàn)在能夠開展代謝物標靶分析、代謝指紋分析等多個層面的研究，其研究機制及方法不斷得到完善與補充。樣品的制備、數(shù)據(jù)的采集及分析等過程作為代謝組學研究中的必需步驟，缺一不可[9]。在代謝組學研究過程中樣品主要包括動物的血液、尿液、糞便等體液。樣品的處理包括提取、分離等過程，主要應用各種先進的現(xiàn)代分析技術(shù)，如核磁共振、色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等，質(zhì)譜聯(lián)用包括氣-質(zhì)聯(lián)用、液-質(zhì)聯(lián)用、電泳-質(zhì)譜聯(lián)用基數(shù)和等離子體質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等[10]。

如何對數(shù)據(jù)信息充分解讀仍是代謝組學研究中的關(guān)鍵問題[11]，由于代謝組學原始譜圖繁多，因此需要對其進行深層次的數(shù)據(jù)挖掘[12]。數(shù)據(jù)處理過程包括數(shù)據(jù)提取、預處理和模式識別三大步驟，模式識別又可分為非監(jiān)督模式和有監(jiān)督模式，前者包括主成分分析（PCA）、層次聚類分析（HCA）、非線性影射（NLM），后者包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、偏最小二乘判別分析（PLS-DA）、基于正交信號校正的偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）等[13]，其中以PLS-DA、OPLS-DA應用較為廣泛。

2 代謝組學在中醫(yī)藥研究中的應用

代謝組學以其獨特的整體、動態(tài)的表達優(yōu)勢與中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治不謀而合，近年來代謝組學技術(shù)已被廣泛地應用到中藥材、復方配伍規(guī)律、中醫(yī)方證、證候生物標志物等方面研究，為充分理解中醫(yī)理論科學價值及中醫(yī)臨床經(jīng)驗實用價值提供了新途徑。

2.1 中藥材研究

Sun等[14]采用代謝組學技術(shù)研究了刺五加的化學成分及潛在的代謝生物標志物，為刺五加的藥效學研究提供科學依據(jù)。周元等[15]研究了黃芩對2型糖尿病大鼠治療作用及其效應機制，發(fā)現(xiàn)了黃芩主要通過調(diào)節(jié)鞘脂類代謝和脂肪酸代謝等改善2型糖尿病癥狀。Zhang等[16]研究了桑葉對糖尿病及其肝腎損傷的作用機制，發(fā)現(xiàn)桑葉中的黃酮類化合物、多糖類化合物和生物堿類化合物可調(diào)節(jié)13個潛在的生物標志物及相應的代謝途徑，可能與胰島素受體和TGF-β/Smads信號通路有關(guān)，具有明顯的降血糖作用和對肝、腎損傷的保護作用。聶春霞等[17]研究不同炮制方法下山楂調(diào)脂作用的異同，發(fā)現(xiàn)凈山楂組通過調(diào)節(jié)氧化應激、能量代謝、氨基酸代謝及腸道菌群等發(fā)揮更強的調(diào)脂作用。杜晨暉等[18]利用代謝組學技術(shù)研究酸棗仁改善大鼠睡眠的作用機制，發(fā)現(xiàn)酸棗仁通過調(diào)控失眠大鼠的能量代謝和氨基酸代謝等途徑，使其內(nèi)源性代謝物趨近正常水平，進而改善失眠癥狀。中藥材質(zhì)量關(guān)乎中醫(yī)藥的臨床療效和安全用藥，代謝組學為開展中藥材效應評價研究提供了有效途徑。

2.2 復方配伍規(guī)律研究

揭示復方配伍機制對闡明配伍規(guī)律的科學內(nèi)涵具有重要意義。賀晶等[19]對柴胡-白芍配伍前后的化學成分進行整體分析，發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍藥對配伍前后柴胡中有6個成分、白芍中有3個成分的含量發(fā)生顯著變化，為進一步其配伍機制的奠定了基礎(chǔ)。黃張杰[20]運用代謝組學方法研究補中益氣湯及其配比組方對脾氣虛證大鼠尿液代謝表型變化的影響，發(fā)現(xiàn)補中益氣湯對其中6種代謝物水平有較大的逆轉(zhuǎn)作用，作用趨勢優(yōu)于其配比組方。Cui等[21]從全局代謝譜和特異性改變的代謝物方面探討黃芩湯的配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)黃芩對黃芩湯治療伊立替康引起的腹瀉有著重要作用。李杰[22]研究人參與麥冬配伍增效減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)人參與麥冬配伍后，使人參中人參皂苷成分的溶出增加，認為是人參配伍麥冬后增效減毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝組學通過闡明機體代謝網(wǎng)絡(luò)整體變化規(guī)律，在中藥復方配伍作用機制、配伍規(guī)律等方面具有重要應用價值，有助于系統(tǒng)地揭示中藥復方配伍的科學內(nèi)涵。

2.3 中醫(yī)方證研究

在中醫(yī)治療疾病給藥過程中多數(shù)使用方劑，僅使用單味藥的少之又少，因此研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及中藥治療證候或疾病的機制研究必須以方劑為研究對象。按照“證候生物標志物-方劑效應評價-體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”研究思路，有學者[23-24]提出整合代謝組學技術(shù)與中藥血清藥物化學理論和方法，建立中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的系統(tǒng)方法學-中醫(yī)方證代謝組學（Chinmedomics）。劉琦等[25]應用中醫(yī)方證代謝組學研究男仕膠囊治療腎陽虛證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)其主要通過調(diào)節(jié)類固醇激素的生物合成、酪氨酸代謝和色氨酸代謝等途徑改善腎陽虛證大鼠內(nèi)源性代謝物的變化，咖啡酸、傘形花內(nèi)酯和去乙?；嚾~草苷酸等為其主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。Wang等[26]利用中醫(yī)方證代謝組學闡釋腎氣丸治療腎陽虛證的效應機制，確定了腎陽虛證潛在生物標志物，篩選出20個相關(guān)性較強的效應成分為腎氣丸的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，其中14個成分與醛固酮調(diào)節(jié)的鈉重吸收和腎上腺素能信號通路緊密相關(guān)?？凳嬗畹萚26]研究六味地黃丸對大鼠生長發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)在六味地黃丸干預后共出現(xiàn)36個差異代謝標志物，涉及色氨酸和酪氨酸的生物合成、苯丙氨酸的合成與代謝、泛酸和輔酶A的生物合成等13條代謝通路。Zhao等[27]檢測高脂血癥患者代謝物和代謝途徑變化，鑒定出37個血液代謝產(chǎn)物，主要涉及亞油酸代謝、甘油磷脂等11個代謝途徑。中醫(yī)方證代謝組學的理論在堅持中醫(yī)整體性的前提下，在代謝網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化過程中評價中藥整體效應，闡明中藥方劑治療疾病的作用機制[29-30]。中醫(yī)方證代謝組學實現(xiàn)了基于中醫(yī)證候客觀診斷及劑療效整體評價的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并闡明其作用機制，已成為國際上評價中藥效應，闡釋效應機制，發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的通用研究方法。

2.4 生物標志物研究

生物體作為一個完整系統(tǒng)，其體內(nèi)的代謝物處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)。應用代謝組學方法可定量檢測機體代謝變化，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的生物標志物并確定其所涉及的代謝通路[31]。目前代謝組學方法被廣泛用于疾病代謝標志物的研究，為疾病診斷、病理機制闡明提供新途徑[32]。Wu等[33]應用代謝組學方法分析虛證和實證糖尿病患者的血清代謝產(chǎn)物，通過比較兩組間代謝圖譜的差異，發(fā)現(xiàn)4個代謝產(chǎn)物含量顯著差異，在一定程度上可區(qū)別兩種不同中醫(yī)證型糖尿病。張冬偉等[34]應用代謝組學方法尋找診斷冠狀動脈粥樣硬化并具有臨床價值的潛在的生物標志物，篩選鑒定出18個生物標志物，為動脈粥樣硬化的診斷提供臨床依據(jù)。Fang等[35]應用代謝組學方法分析了對陽黃證及其發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)33個潛在生物標志物，主要涉及到谷胱甘肽代謝、?；撬岷蛠喤；撬岽x等途徑;同時發(fā)現(xiàn)其中10個關(guān)鍵代謝物與臨床陽黃證患者的生物標志物高度相關(guān)，這些生物標志物在相關(guān)代謝通路調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，將其作為關(guān)鍵靶標進而闡明京尼平苷治療陽黃證的有效性[36]。代謝組學表征中醫(yī)證候代謝輪廓及生物標志物，為中醫(yī)證候客觀診斷及方劑臨床療效精準評價提供新靶點[37-40]，以中醫(yī)證候代謝輪廓及生物標志物為靶點，精準評價相應方劑效應，揭示作用機制[41-43]。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥作為我國傳承數(shù)千年來的文化瑰寶，繼承與發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化已經(jīng)成為我們的使命。將代謝組學技術(shù)與中醫(yī)藥更好的聯(lián)系起來，有利于促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的進程。盡管代謝組學技術(shù)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的成果突出，在闡明中醫(yī)證候的內(nèi)在實質(zhì)及復方整體療效評價等方面具有顯著應用價值。然而代謝組學在與中醫(yī)藥融合的過程中仍存在許多問題。首先，現(xiàn)有的分析技術(shù)尚不完善，還不能夠全面地對生物體內(nèi)的所有代謝途徑以及微量代謝產(chǎn)物進行分析;其次，在研究過程中，一些非實驗性因素對結(jié)果影響較大;再者，由于代謝組學所研究的數(shù)據(jù)量較大，怎樣去有效地分析這些海量數(shù)據(jù)仍是代謝組學研究中的難點。代謝組學的完善仍需要我們不懈努力，進一步將中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論與代謝組學緊密融合，為解決中醫(yī)藥關(guān)鍵科學問題助力，進而有力地推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

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（收稿日期：2019-05-05? 本文編輯：任? ?念）