血糖波動(dòng)管理是防治糖尿病神經(jīng)病變的關(guān)鍵

潘鋒

“中國腦卒中大會(huì)2019—糖尿病及代謝綜合征與卒中論壇”5月17日在北京舉行，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)神經(jīng)病變學(xué)組副組長(zhǎng)、北京醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任潘琦應(yīng)邀到會(huì)作了題為《血糖波動(dòng)與糖尿病神經(jīng)病變》的學(xué)術(shù)演講。潘琦指出，糖尿病神經(jīng)病變和認(rèn)知功能障礙是糖尿病常見并發(fā)癥，危害嚴(yán)重，致死率致殘率高。血糖波動(dòng)是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的主要原因之一。改善血糖波動(dòng)是預(yù)防和延緩糖尿病神經(jīng)病變和認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。

神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥

潘琦首先介紹說，由于血糖控制不佳等原因，糖尿病可引發(fā)多種慢性并發(fā)癥。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病下肢血管病變發(fā)生率為5.2%，腦血管病變發(fā)生率為12.6%，心血管疾病發(fā)生率為17.1%，高血壓發(fā)生率為34.2%，糖尿病腎病發(fā)生率為34.7%，糖尿病眼病發(fā)生率為35.7%，而糖尿病神經(jīng)病變（DN）發(fā)生率則高達(dá)61.8%，也有國外學(xué)者的研究認(rèn)為DN發(fā)生率高達(dá)90.0%，因此DN是糖尿病最常見的并發(fā)癥。

潘琦介紹，DN分為糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）和糖尿病中樞神經(jīng)病變，DPN又可分為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）和自主神經(jīng)病變（AN）。DSPN患者多伴有肢端的麻木和疼痛，可誘發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致下肢截肢。與非糖尿病患者相比，DN致殘致死風(fēng)險(xiǎn)高，DN患者截肢率明顯增加，DN也因此成為目前非創(chuàng)傷性截肢的高風(fēng)險(xiǎn)因素。AN可累及泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚等多個(gè)器官，一旦AN累及心臟自主神經(jīng)，將增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

潘琦說，DN以累及周圍神經(jīng)最為常見，主要影響四肢遠(yuǎn)端神經(jīng)功能。60%至90%的糖尿病都會(huì)發(fā)生DPN，其中20%到30%的DPN是痛性神經(jīng)病變，患者存在肢端不舒適的感覺，但另有30%到40%的患者沒有任何癥狀，也不會(huì)主動(dòng)就醫(yī)。DPN起病隱匿，容易被漏診。有研究顯示，50%的2型糖尿病起病10年后會(huì)發(fā)生DSPN，60%的2型糖尿病起病15年后會(huì)發(fā)生AN。

糖尿病中樞神經(jīng)病變主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為可誘發(fā)多種認(rèn)知功能障礙和減退，嚴(yán)重者可導(dǎo)致阿爾茨海默病。60%～70%的2型糖尿病患者存在輕度認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力損害，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癡呆。與非糖尿病相比，糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍到3.4倍;同時(shí)輕度或中度認(rèn)知功能障礙又顯著增加糖尿病心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)由27%增至42%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)由41%增至56%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)由33%增至50%。

血糖波動(dòng)是主要原因之一

“近年來有觀點(diǎn)提出，血糖波動(dòng)是糖尿病周圍神經(jīng)病變和認(rèn)知功能障礙的主要原因之一。”潘琦說。

潘琦介紹，人體正常代謝處于一種平穩(wěn)狀態(tài)，如果頻繁出現(xiàn)血糖、血壓、血脂忽高忽低的情況，將對(duì)健康造成很大危害。血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的一種不穩(wěn)定狀態(tài)，如游樂場(chǎng)過山車一樣“有峰有谷”。飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、患者胰島功能衰退等都會(huì)引起血糖波動(dòng)。判斷短期血糖波動(dòng)有兩個(gè)指標(biāo)，一個(gè)是日內(nèi)血糖波動(dòng)，即一天內(nèi)的血糖波動(dòng)情況;另一個(gè)是日間血糖波動(dòng)，即第一天、第二天和第三天的血糖差異值，判斷長(zhǎng)期血糖波動(dòng)可使用糖化血紅蛋白變異性。

潘琦說，諸多引起血糖波動(dòng)的原因中，最重要的兩大原因是餐后高血糖和低血糖，特別是不可感知的低血糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響更大。2018年8月發(fā)表的來自中國的最新研究數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群血糖波動(dòng)更大，主要原因是餐后血糖值（PPG）更高。這項(xiàng)研究是一項(xiàng)大型回顧性研究，共納入8417名2型糖尿病患者，旨在比較口服降糖藥血糖控制不佳且未接受胰島素注射治療，或需起始注射治療的東亞2型糖尿病患者與白人2型糖尿病患者的血糖波動(dòng)差異。研究的首要終點(diǎn)是血糖波動(dòng)，即早餐前與早餐后的血糖差值，次要終點(diǎn)是午餐和晚餐前后的血糖波動(dòng)值以及日均血糖波動(dòng)值。結(jié)果顯示，早餐、中餐、晚餐和日均血糖波動(dòng)值，東亞2型糖尿病均高于白人2型糖尿病。

潘琦介紹說，DPN危險(xiǎn)因素很多，包括糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、體重、年齡等。多因素回歸分析顯示，血糖波動(dòng)居DPN獨(dú)立危險(xiǎn)因素之“首”，平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）與DPN顯著相關(guān)，血糖波動(dòng)與DPN發(fā)生率及嚴(yán)重程度均成正相關(guān)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定證實(shí)，與對(duì)照組相比，血糖波動(dòng)幅度高的一組，患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)等在有肢端麻木癥狀的同時(shí)，外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯降低，且血糖波動(dòng)幅度大更易引起神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。DPN的嚴(yán)重程度與平均血糖水平、平均血糖波動(dòng)幅度、血糖標(biāo)準(zhǔn)差等血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)成正相關(guān)，血糖波動(dòng)隨著DPN嚴(yán)重程度增加而增加。

頻發(fā)的低血糖將加劇患者認(rèn)知功能障礙，有研究發(fā)現(xiàn)，低血糖發(fā)生頻率與認(rèn)知功能障礙成正相關(guān)。與無低血糖史的糖尿病患者相比，低血糖患者認(rèn)知評(píng)分得分明顯更低，低血糖發(fā)生頻率與認(rèn)知得分呈線性關(guān)系，低血糖發(fā)作次數(shù)越多，認(rèn)知得分越低。同時(shí)，認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步增加了糖尿病低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與認(rèn)知功能正?；颊呦啾?，認(rèn)知功能障礙顯著增加糖尿病重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)1.1倍。

潘琦分析認(rèn)為，血糖波動(dòng)是通過激活多種不良代謝過程參與了DN的發(fā)生和進(jìn)展。短期或長(zhǎng)期血糖波動(dòng)通過活化氧化應(yīng)激，致血管內(nèi)皮功能紊亂、激活凝血系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)等過程，引發(fā)包括神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的多種糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥，且血糖波動(dòng)造成的糖脂毒性進(jìn)一步惡化了血管內(nèi)皮功能。

指尖血糖可評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)

潘琦說，預(yù)防和延緩DN與認(rèn)知障礙需從管理血糖波動(dòng)、穩(wěn)定血糖入手，國內(nèi)外指南或共識(shí)一致推薦認(rèn)為，優(yōu)化血糖控制可有效預(yù)防或延緩2型糖尿病神經(jīng)病變進(jìn)展。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)》、2017年CDS《中國2型糖尿病防治指南》、2017年ADA《立場(chǎng)聲明：糖尿病神經(jīng)病變》都發(fā)布了優(yōu)化血糖波動(dòng)管理的推薦?！短悄虿』颊哐遣▌?dòng)管理專家共識(shí)》給出了更為實(shí)用的建議，即通過指尖血糖評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)。

目前有3個(gè)常用的自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）評(píng)估血糖波動(dòng)指標(biāo)，一是血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG），是通過采集患者1天內(nèi)7個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的血糖值進(jìn)行計(jì)算后得到，參考值小于2 mmol/L。二是最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE），這個(gè)指標(biāo)是日內(nèi)最高和最低血糖值的差，參考值小于4.4 mmol/L。三是餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE），PPGE是指三餐后2小時(shí)血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對(duì)值的平均值，參考值小于2.2 mmol/L。將PPGE設(shè)定小于2.2 mmol/L是基于國內(nèi)外廣泛循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而制定的科學(xué)參考值。國外一項(xiàng)研究入選了856例接受非胰島素治療的患者，檢測(cè)他們?nèi)颓昂蟮撵o脈血糖值，結(jié)果證實(shí)大多數(shù)糖尿病患者PPGE大于2.2 mmol/L。我國學(xué)者研究提示，糖耐量正常人群中位數(shù)PPGE為2.1 mmol/L。當(dāng)PPGE大于2.2 mmol/L時(shí)，尿微量白蛋白排泄率（UAEG）顯著增高，外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞顯著增加，血管內(nèi)皮功能損傷加速。PPGE有助指導(dǎo)識(shí)別和預(yù)測(cè)DN等糖尿病并發(fā)癥，PPGE也是目前臨床通過指尖血和配對(duì)監(jiān)測(cè)能夠獲得的最方便的血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

α-糖苷酶抑制劑改善血糖波動(dòng)

潘琦說，不同降糖藥物對(duì)血糖波動(dòng)的控制效果不同，《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》推薦認(rèn)為，降糖藥對(duì)血糖波動(dòng)的影響主要是從“峰”和“谷”兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)的。如二甲雙胍降低餐后血糖，無低血糖風(fēng)險(xiǎn);短效磺脲類促泌劑餐后降糖作用明顯，但存在一定低血糖風(fēng)險(xiǎn);α-糖苷酶抑制劑的主要作用機(jī)制是通過延緩碳水化合物吸收，達(dá)到減少血糖波動(dòng)的目的，餐后降糖作用明顯有效，單用不會(huì)出現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。α-糖苷酶抑制劑具有“削峰去谷”的獨(dú)特降糖機(jī)制，單用或聯(lián)用均可有效改善血糖波動(dòng)。

最新動(dòng)物及臨床試驗(yàn)探索提示，α-糖苷酶抑制劑可有效保護(hù)和明顯改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能。α-糖苷酶抑制劑有效減少粘附在主動(dòng)脈內(nèi)皮層的單核細(xì)胞數(shù)量，改善乙酰膽堿依賴性血管舒張，減少主動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。臨床研究顯示，2型糖尿病患者給予α-糖苷酶抑制劑餐前治療，有助預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙和餐后高血糖引起的心血管功能降低。

尼莫地平聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑治療DPN研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、單盲、陽性藥對(duì)照、單中心臨床研究，入組76例DPN，隨機(jī)分為尼莫地平單藥治療組和α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合尼莫地平治療組，兩組均連續(xù)治療1個(gè)月，比較兩組臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子和藥物不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，尼莫地平聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑治療DPN能有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子，療效好安全性高。這一研究提示聯(lián)合治療有助改善糖尿病患者神經(jīng)相關(guān)因子水平，降低炎性因子水平，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，緩解神經(jīng)炎性受損程度且不增加藥物不良反應(yīng)，延緩糖尿病周圍神經(jīng)癥狀的發(fā)生和進(jìn)展。

動(dòng)物試驗(yàn)研究還提示，α-糖苷酶抑制劑具有減輕認(rèn)知功能障礙癥狀和調(diào)節(jié)認(rèn)知相關(guān)因子作用。α-糖苷酶抑制劑可緩解SAMP8小鼠與年齡相關(guān)的行為缺陷和生化改變，提示具有治療腦老化的潛力;長(zhǎng)期α-糖苷酶抑制劑治療可緩解SAMP8小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶障礙，提示長(zhǎng)期治療可減輕與年齡有關(guān)的空間學(xué)習(xí)和記憶障礙;α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合辣木葉或籽飲食可調(diào)節(jié)糖尿病小鼠認(rèn)知相關(guān)因子，緩解氧化應(yīng)激。此外，α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合二甲雙胍可進(jìn)一步降低血糖波動(dòng)幅度，聯(lián)合胰島素可進(jìn)一步優(yōu)化血糖控制。除了血糖控制外，α-糖苷酶抑制劑還可通過早期干預(yù)IGT、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)修復(fù)等方面作用改善糖尿病神經(jīng)病變。

“改善血糖波動(dòng)是預(yù)防和延緩糖尿病神經(jīng)病變和認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。”潘琦再次強(qiáng)調(diào)說。

DPN 的8大發(fā)病機(jī)制

DPN病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科李全民教授介紹了與DPN發(fā)病有關(guān)的8大機(jī)制。他介紹說，傳統(tǒng)的DPN發(fā)病機(jī)制主要包括高血糖應(yīng)激、代謝性炎癥、胰島素抵抗和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等四個(gè)方面。

大量研究證實(shí)，糖尿病高血糖狀態(tài)使機(jī)體氧自由基產(chǎn)生增多，引起氧化應(yīng)激增強(qiáng)，繼而通過多種途徑促進(jìn)DPN發(fā)生。如高糖應(yīng)激可激活多元醇通路，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇大量蓄積并形成滲透梯度，同時(shí)使神經(jīng)組織對(duì)肌醇攝取障礙，造成其Na+-K+-ATP酶活性下降。這些改變可導(dǎo)致神經(jīng)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、代謝平衡破壞及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。持續(xù)高血糖促使大量非酶促蛋白質(zhì)糖基化（AGEs）生成增加，沉積于神經(jīng)組織的AGEs與AGE受體結(jié)合，破壞神經(jīng)髓鞘完整性，影響神經(jīng)組織微管蛋白。微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變可引起神經(jīng)分泌障礙、軸索神經(jīng)傳導(dǎo)缺陷和軸索萎縮。

糖尿病患者血清中的炎癥細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子均有所增多，其中TNF-α可與細(xì)胞膜上的離子通道發(fā)生作用，使神經(jīng)元興奮性迅速提高并使這些通道傳導(dǎo)性持續(xù)增加，誘發(fā)病理性疼痛和DPN。糖尿病胰島素抵抗時(shí)，胰島素受體和胰島素受體底物廣泛地表達(dá)于外周神經(jīng)元的胞體和軸突。糖尿病高胰島素血癥時(shí)，神經(jīng)元出現(xiàn)胰島素抵抗從而影響神經(jīng)細(xì)胞功能和下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能障礙。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類對(duì)中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有營(yíng)養(yǎng)活性的小分子多肽或蛋白質(zhì)，高血糖環(huán)境下神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成不足，可能致使神經(jīng)肽轉(zhuǎn)錄水平降低，影響神經(jīng)正常生理功能或神經(jīng)損傷后修復(fù)再生，進(jìn)而引起不同程度DPN。

李全民教授介紹，近年來有關(guān)DPN發(fā)病機(jī)制研究取得了一些新的進(jìn)展。一是遺傳易感性，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血糖雖可以延緩和減輕DPN，但不能徹底阻止DPN的發(fā)生;而一些血糖控制不佳的糖尿病患者卻不發(fā)生DPN;這說明遺傳因素在DPN發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。對(duì)遺傳易感性和易感基因的識(shí)別，有助于加深對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制的理解，識(shí)別發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和精準(zhǔn)治療。

二是施萬細(xì)胞（schwann cell，SC）凋亡。SC是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞，能夠分泌表達(dá)多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，防止神經(jīng)元胞體死亡，促進(jìn)軸突髓鞘化，生理情況下，SC作為軸索包裹細(xì)胞，對(duì)軸索有絕緣保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持、損傷修復(fù)等作用。研究證實(shí)糖尿病小鼠體內(nèi)SC核凝集、核固縮及明顯空泡形成較多，可能是SC凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，SC凋亡增加所致。由于對(duì)軸突營(yíng)養(yǎng)作用減弱，進(jìn)而導(dǎo)致軸突萎縮死亡和DPN的發(fā)生。

三是微糖尿病周圍神經(jīng)病變血管病變。在長(zhǎng)期持續(xù)高血糖狀態(tài)下，血管膠原與結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生非酶性糖基化，導(dǎo)致神經(jīng)纖維束膜內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)膜和基底膜增生增厚，發(fā)生透明變性，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生，管腔狹窄，導(dǎo)致血管阻力增加，造成神經(jīng)滋養(yǎng)血管低灌注和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)變性壞死。另外微血管血小板聚集，紅細(xì)胞脆性增大，血凝成分增多會(huì)導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，容易引起血管阻塞而加重組織缺血缺氧。

四是血清電解質(zhì)紊亂在糖尿病中很常見，可能與高血糖引起的滲透性液體移動(dòng)或滲透性利尿引起的全身損傷有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清鎂離子、磷離子降低，鎂、磷元素在ATP降解中有著重要作用，低磷血癥可導(dǎo)致神經(jīng)氧供降低從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷，補(bǔ)充磷酸鹽可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)癥狀并為神經(jīng)元提供能量。

專家簡(jiǎn)介

潘琦，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，北京醫(yī)院全科醫(yī)師培訓(xùn)基地副主任。系中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)神經(jīng)病變學(xué)組副組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)常委兼秘書。主持國家或省部級(jí)課題四項(xiàng)，參與多項(xiàng)國家重大攻關(guān)課題、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文40余篇。