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    紫杉醇注射液工藝探索研究

    2019-10-30 01:39:48周芮冬
    科技創(chuàng)新與應用 2019年27期
    關鍵詞:pH值問題研究

    周芮冬

    摘? 要:探討紫杉醇注射液的工藝條件,以成品檢測pH值以及有關物質(zhì)雜質(zhì)峰為考核指標,其中以原材料影響最為嚴重,為此,必須在制備過程中,控制好原材料的質(zhì)量,并采用最優(yōu)工藝,這樣有利于提高藥劑的整體質(zhì)量。就制備工藝進行研究,為今后紫杉醇注射液研究開發(fā)提供一些新思路。

    關鍵詞:紫杉醇注射劑;pH值;雜質(zhì)峰;問題研究

    中圖分類號:R927? ? ? ? ?文獻標志碼:A 文章編號:2095-2945(2019)27-0109-02

    Abstract: To explore the technological conditions of paclitaxel injection, the pH value of the finished product and the impurity peaks of the related substances were taken as the evaluation indexes, in which the raw materials had the most serious influence. Therefore, the quality of raw materials must be controlled well in the preparation process and the optimum process should be adopted, which is conducive to improving the overall quality of the drug. In order to provide some new ideas for the future research and development of paclitaxel injection, the preparation technology was studied.

    Keywords: Paclitaxel injection; pH value; impurity peak; problem study

    紫杉醇注射液,本品為紫杉醇加適量助溶劑和穩(wěn)定劑制成的滅菌溶液。含紫杉醇(C47H51NO14)應為標示量的90.0%~110.0%。用于進展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標準方案聯(lián)合化療后的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療六個月內(nèi)復發(fā)的乳腺癌患者。非小細胞肺癌患者的一線治療。AIDS相關性卡氏肉瘤的二線治療。為確定公司生產(chǎn)制備工藝,本研究進行了該品種工藝條件的試驗和探索。

    1 材料與工藝

    1.1 材料

    原料:紫杉醇(云南漢德的半合成原料、深圳歐諾的細胞培養(yǎng)原料);輔料:聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF SE純化級),無水乙醇(藥用級)、冰醋酸(藥用級)。

    1.2 工藝

    按1000瓶處方量計算,具體如下:

    紫杉醇(以C47H51NO14計)? ? ? ? ? 30g

    聚氧乙烯(35)蓖麻油? ? ? ? ? ? ?2635g

    冰醋酸? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?適量

    無水乙醇? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?加至5000ml

    2 試驗方法與數(shù)據(jù)

    2.1 原輔料用量:(20瓶? 100ml)

    紫杉醇(以C47H51NO14計)? ? ? ? ? 0.6g

    聚氧乙烯(35)蓖麻油? ? ? ? ? ? ?52.7g

    冰醋酸(或無水檸檬酸)? ? ? ? ? ?適量

    藥用炭(用前活化)? ? ? ?0.05g(配制體積的0.05%)

    無水乙醇? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?約50ml

    2.2 配制方案

    (1)取52.7g的聚氧乙烯(35)蓖麻油加熱,控制藥液溫度(40~50℃)并記錄,得溶液1。

    (2)稱取0.6g紫杉醇,加入50ml無水乙醇攪拌均勻,得溶液2。

    (3)將溶液2加入1,邊加邊攪拌,完全溶解后,測定藥液pH值并調(diào)節(jié)pH值至4.0~6.2。

    (4)加入已活化的藥用炭攪拌吸附10分鐘,經(jīng)濾紙脫碳過濾,加入無水乙醇至95ml(配制量的95%)。

    (5)測定藥液pH值,加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4.0~6.2,藥液經(jīng)0.45um濾膜過濾。

    (6)用注射器將藥液分裝至已清潔干燥的西林瓶中,

    手動壓塞、軋蓋。

    (7)觀察藥液澄明度,并取5支樣品送檢含量、有關物質(zhì)、pH值。

    2.3 pH調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)

    小試批號JG20170302、JG20170305、JG20170308、JG20

    170309、JG20170310原料供應商為云南漢德(半合成)批號20170102,除JG20170305的pH調(diào)節(jié)劑為10%無水檸檬酸,其余pH調(diào)節(jié)劑為冰醋酸,調(diào)節(jié)后pH值分別為4.92、5.02、5.06、5.60、6.11,成品pH值(用0.9%氯化鈉溶液稀釋后測量)為2.95、3.32、2.91、3.01、3.21,小試批號JG2017030

    3、JG20170304、JG20170306、JG20170307、JG20170311、JG2

    0170312、JG20170313原料供應商為深圳歐諾批號20170201,除JG20170306、JG20170307的pH調(diào)節(jié)劑為10%無水檸檬酸的,其余pH調(diào)節(jié)劑為冰醋酸,調(diào)節(jié)后pH值分別為4.89、5.00、5.03、5.00、5.21、5.56、6.17,成品pH值(用0.9%氯化鈉溶液稀釋后測量)為2.92、2.94、3.36、3.28、2.98、3.06、3.25。

    JG20170302~04批的pH調(diào)節(jié)劑為冰醋酸,JG20170305~07批的pH調(diào)節(jié)劑為無水檸檬酸,中間產(chǎn)品調(diào)節(jié)pH值(原液)至5.0左右,冰醋酸用量為6~7ml,10%無水檸檬酸用量為2.6~2.9ml。冰醋酸調(diào)節(jié)pH值的產(chǎn)品,成品檢測pH值(稀釋)約為2.95,不符合規(guī)定;無水檸檬酸調(diào)節(jié)pH值的產(chǎn)品,成品檢測pH值(稀釋)約為3.3符合規(guī)定。無水檸檬酸比冰醋酸調(diào)節(jié)的pH值穩(wěn)定。為了找到冰醋酸調(diào)節(jié)pH值的合適范圍,進行了深入探索,再做試驗JG20170308~13,結(jié)果中間產(chǎn)品pH值(原液)調(diào)至6.0~6.2比較合適,成品pH值(稀釋后)約為3.2,冰醋酸用量為1.2ml。中間產(chǎn)品調(diào)節(jié)pH難測量,脫碳前測量基本穩(wěn)定,脫碳過濾后測量波動很大。

    3 實驗結(jié)果和分析

    3.1 實驗結(jié)果(如表1)

    3.2 結(jié)果分析

    (1)有關物質(zhì):溫度控制在40~45℃后,雜質(zhì)I峰仍被檢測出來;各雜質(zhì)峰面積和偏高,歐諾原料較漢德原料的雜質(zhì)I峰偏大;并且歐諾原料較漢德原料的雜質(zhì)峰偏高,相同原料不同pH值的有關物質(zhì)相近;并且用進口蓖麻油后,雜質(zhì)峰減少。說明對有關物質(zhì)影響最大的為原料。

    (2)溶液顏色:選用藥用級的輔料及進口蓖麻油,溶液顏色變淺。

    (3)pH值情況:試驗證明,無水檸檬酸比冰醋酸調(diào)節(jié)pH值穩(wěn)定,冰醋酸調(diào)節(jié)pH值需將中間產(chǎn)品pH值(原液)調(diào)節(jié)至5.6~6.2,成品pH值(稀釋后)才符合規(guī)定。

    4 結(jié)論

    綜上所述,使用進口蓖麻油雜質(zhì)峰減少溶液顏色變淺,不同原料對有關物質(zhì)影響較大,用冰醋酸將中間產(chǎn)品pH值(原液)調(diào)節(jié)至5.6~6.2,成品pH值(稀釋后)符合規(guī)定,但是pH值測量相當不穩(wěn)定,調(diào)節(jié)過程需相當謹慎,把握好冰醋酸的用量(約為體積1%),確保藥劑的安全性和有效性,以此來提高藥劑的質(zhì)量,且此品種存在流動性差、難清潔、易揮發(fā)、生產(chǎn)過程中安全防范要求較高等問題,還待進一步解決。

    參考文獻:

    [1]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典2015年版二部[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社:1370.

    [2]劉熹.紫杉醇注射液的質(zhì)量控制及其臨床安全應用的探索性研究[D].山西醫(yī)科大學,2015.

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