硝苯地平控釋片對氯吡格雷抗血小板功能的影響

河南省南陽市社旗縣郝寨鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（473308）魏從君

高血壓合并冠心病發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)為動脈壓升高、動脈粥樣硬化及血栓等癥狀[1]。對于高血壓合并冠心病患者需要用硝苯地平控釋片進行降壓治療，同時應用氯吡格雷抗血小板治療，以預防血栓形成。硝苯地平控釋片通過肝臟細胞色素P450 3A4途徑代謝，這與氯吡格雷的代謝途徑相同，二者聯(lián)合共同作用于肝臟細胞色素P450 3A4酶，目前有關(guān)其是否抑制抗血小板功能存在爭議[2]，因此本研究旨在探討硝苯地平控釋片對氯吡格雷抗血小板功能的影響，以期為二者聯(lián)合用藥的合理性提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月～2018年3月我院收治的高血壓合并冠心病患者220例，所有患者均符合《內(nèi)科學》[3]中關(guān)于高血壓及冠心病的相關(guān)診斷標準。納入標準：近期未接受抗血小板、抗凝劑、溶栓等藥物治療者；對本研究藥物無過敏反應者；無嚴重心、肝、腎等功能不全及血液系統(tǒng)疾病者；所有患者及家屬均知情同意。排除標準：對阿司匹林或氯吡格雷過敏或有禁忌癥者；有血小板減少病史者；有凝血功能異常者；有肝臟或消化性潰瘍病史者；合并血液系統(tǒng)疾病及急性心肌梗死者等。所有患者按隨機數(shù)表法分為對照組和治療組，各110例。對照組男58例，女52例；年齡43～76歲，平均（58.67±2.58）歲；病程4～28個月，平均（14.62±1.27）個月；血小板計數(shù)平均（193.67±28.97）×109個/L；平均射血分數(shù)（62.31±10.54）%；心血管危險因素：吸煙53例，糖尿病24例，血脂異常28例，陳舊腦梗死2例。治療組男60例，女50例；年齡41～77歲，平均（59.13±2.62）歲；病程5～30個月，平均（15.27±1.31）個月；血小板計數(shù)平均（194.51±29.15）×109個/L；平均射血分數(shù)（61.78±10.33）%；心血管危險因素：吸煙56例，糖尿病21例，血脂異常31例，陳舊腦梗死3例。兩組患者基線資料間比較無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會的審批。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)藥物治療，口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，100 mg/片），1片/次，1次/d，根據(jù)病情選用β-阻滯劑、硝酸脂類等藥物。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120035，75 mg/片），1片/次，1次/d。治療組在對照組的基礎(chǔ)上口服硝苯地平控釋片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準字H20000079，30 mg/片），1片/次，1次/d。兩組均在服藥7 d后復查，治療后對兩組患者隨訪12個月。

1.3 觀察指標 ①分別于治療前、治療7 d后采集兩組患者晨起空腹靜脈血3 mL，經(jīng)抗凝處理后，經(jīng)3000 rpm離心10 min取血漿，于-70℃保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測兩組患者血漿溶酶體顆粒膜糖蛋白、血小板α顆粒膜蛋白，采用比濁法檢測血小板聚集率。②治療后定期隨訪12個月，觀察記錄隨訪期間兩組患者主要心腦血管不良事件發(fā)生情況，包括心源性死亡、心肌梗死、緊急靶血管血運重建、卒中等。

1.4 統(tǒng)計學處理 本次研究采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料與計數(shù)資料分別以(±s)及%表示，并分別進行t檢驗及χ2檢驗檢驗，以P<0.05為差異有計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗血小板功能指標比較 與治療前比，治療后兩組溶酶體顆粒膜糖蛋白、血小板α顆粒膜蛋白水平及血小板聚集率顯著降低（P<0.05），治療組與對照組無顯著差異（P>0.05），見附表。

附表 兩組抗血小板功能指標比較(±s)

附表 兩組抗血小板功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

組別 時間 溶酶體顆粒膜糖蛋白(ng/mL) 血小板α顆粒膜蛋白(ng/mL)血小板聚集率(%)對照組(n=110) 治療前 39.58±11.24 21.79±1.93 43.71±16.20治療后 25.04±10.02* 13.05±1.70* 27.52±12.87*治療組(n=110) 治療前 39.54±11.22 21.82±1.95 43.68±16.17治療后 26.13±10.51* 13.27±1.03* 27.84±12.41*

2.2 兩組患者主要心腦血管不良事件發(fā)生情況比較 對照組心源性死亡1例，心肌梗死1例，緊急靶血管血運重建2例，卒中1例，總不良事件發(fā)生率為4.55%（5/110）；治療組心源性死亡1例，心肌梗死2例，緊急靶血管血運重建2例，卒中3例，總不良事件發(fā)生率為7.27%（8/110），治療組不良事件發(fā)生率與對照組無顯著差異（χ2=0.736，P=0.391）。

3 討論

高血壓合并冠心病以動脈粥樣硬化和血栓形成為基礎(chǔ)疾病，而早期血栓是由血小板血栓構(gòu)成，因此臨床上常用抗動脈粥樣硬化、抗血小板、降壓等保守治療方式防止心血管事件的發(fā)生，改善患者預后。硝苯地平控釋片是常用的抗高血壓鈣拮抗劑，也是防治冠心病、心絞痛的重要藥物；氯吡格雷是一種抑制血小板聚集藥物，能降低血小板血栓形成，進而降低心血管不良事件發(fā)生率[4]。但關(guān)于鈣離子拮抗劑對氯吡格雷的抗血小板功能有無影響尚無確切結(jié)論。

氯吡格雷是無活性的前體藥物，必須通過肝臟細胞色素P450氧化，經(jīng)肝臟細胞色素P450 3A4和3A5關(guān)鍵酶活化成為有活性的代謝產(chǎn)物，該活性產(chǎn)物有一個活化巰基可與二磷酸腺苷（ADP）受體的半胱氨酸殘基結(jié)合形成二硫鍵，進而能夠阻斷ADP激活的血小板聚集過程[5]。而硝苯地控釋片是一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是經(jīng)肝臟細胞色素P450 3A4代謝的降壓藥物，二者代謝途徑類似，但硝苯地平控釋片并不能通過直接途徑來抑制氯吡格雷，其相互作用能否引起臨床不良結(jié)局并未證實。有研究[6]稱，硝苯地平控釋片與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病，患者血小板凝聚率為27.11%，與氯吡格雷組的27.45%無顯著差異。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組溶酶體顆粒膜糖蛋白、血小板α顆粒膜蛋白水平及血小板聚集率顯著降低，治療組與對照組無顯著差異；治療組不良事件發(fā)生率為7.27%與對照組的4.55%無顯著差異，提示硝苯地平控釋片不會降低氯吡格雷的抗血小板聚集效應，且不增加治療后患者的心腦血管不良事件發(fā)生率。

綜上所述，硝苯地平控釋片對氯吡格雷的抗血小板功能無明顯影響，且不增加治療后患者的心腦血管不良事件發(fā)生率，安全性較高。但本研究只是短期內(nèi)觀察硝苯地平控釋片對氯吡格雷的抗血小板功能的影響，大量或長期使用是否有影響需要進一步深入研究。