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    依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎患者相關(guān)指標(biāo)的影響

    2018-07-13 06:39:44陳良敏江詠邢麗娟褚志華高瑾
    中國(guó)藥房 2018年2期
    關(guān)鍵詞:類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎環(huán)磷酰胺肺功能

    陳良敏 江詠 邢麗娟 褚志華 高瑾

    中圖分類(lèi)號(hào) R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)02-0236-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.22

    摘 要 目的:研究依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎(RA-IP)患者相關(guān)指標(biāo)的影響。方法:84例RA-IP患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(42例)和觀察組(42例)。對(duì)照組患者給予注射用依那西普25 mg,皮下注射,每周2次;觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺片50 mg,口服,每日1次,7 d后增加50 mg,最大劑量不超過(guò) 100 mg,連用2周后休息2周再重復(fù)。兩組均治療3個(gè)月。觀察兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、肺活量(VC)、臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果:治療后,兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分和CRP、ESR、RF、TNF-α水平以及臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組;兩組患者p(O2)、VC均顯著高于同組治療前,且觀察組顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺可顯著改善RA-IP患者的臨床癥狀、體征、生活質(zhì)量及肺功能,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

    關(guān)鍵詞 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;間質(zhì)性肺炎;依那西普;環(huán)磷酰胺;肺功能;生活質(zhì)量;安全性

    ABSTRACT OBJECTIVE: To study the effects of etanercept combined with cyclophosphamide on related indexes of patients with rheumatoid arthritis complicated with interstitial pneumonia (RA-IP). METHODS: A total of 84 RA-IP patients were randomly divided into control group (42 cases) and observation group (42 cases). Control group was given Etanercept for injection 25 mg subcutaneously twice a day. Observation group was additionally given Cyclophosphamide tablets 50 mg orally, once a day, increasing by 50 mg every 7 d later, with maximum dose lower than 100 mg, for consecutive 2 weeks, 2 weeks later repeated, on the basis of control group. Both groups were treated for 3 months. The number of joint tenderness and joint swelling, morning stiffness time, VAS score, DAS28 score, CRP, ESR, serum rheumatoid factor (RF), TNF-α, p(O2), VC, clinical score, imaging score, physiological score and the occurrence of ADR were observed in 2 groups before and after treatment. RESULTS: After treatment, the number of joint tenderness and joint swelling, morning stiffness time, VAS score, DAS28 score, the levels of CRP, ESR, RF and TNF-α, clinical score, imaging score, physiological score in 2 groups were significantly lower than before treatment; the observation group was significantly lower than control group. p(O2) and VC of 2 groups were significantly higher than before treatment, and the observation group was significantly higher than the control group, with statistical significance (P<0.05). There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups (P>0.05). CONCLUSIONS: Etanercept combined with cyclophophamide in the treatment of RA-IP can improve clinical symptom, signs, life quality and lung function without increasing the occurrence of ADR.

    KEYWORDS Rheumatoid arthritis; Interstitial pneumonia; Etanercept;Cyclophosphamide; Lung function; Life quality; Safety

    類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一類(lèi)以慢性、進(jìn)行性侵蝕破壞關(guān)節(jié)為主要特征的自身免疫疾病,該病除累及關(guān)節(jié)外,還會(huì)導(dǎo)致50%的患者眼、心、肺、血管等臟器出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。而間質(zhì)性肺?。↖nterstitial pneumonia,IP)是RA的常見(jiàn)并發(fā)癥[1],其是由肺部炎癥引起的,以肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性出現(xiàn)纖維化為主要特點(diǎn)的病癥,嚴(yán)重時(shí)可致患者呼吸衰竭,甚至直接或間接導(dǎo)致死亡。依那西普是一種融合蛋白類(lèi)腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑,主要用于治療RA;而環(huán)磷酰胺沖擊療法治療IP的效果也已得到證實(shí)[2]。為此,在本研究中筆者探討了依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)RA合并IP(RA-IP)患者相關(guān)指標(biāo)的影響,旨在為臨床提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    選擇2015年1月-2016年5月在我院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科就診的84例RA-IP患者,其中男性31例,女性53例;平均年齡(47.23±10.34)歲;平均病程(5.45±4.14)年。將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(42例)和觀察組(42例)。對(duì)照組男性16例,女性26例;平均年齡(48.32±11.67)歲;平均病程(5.75±1.12)年。觀察組男性15例,女性27例;平均年齡(46.81±9.24)歲;平均病程(5.63±1.09)年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò),所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn)——(1)均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:①關(guān)節(jié)及其周?chē)拷└小?0 min(病程≥6周);②3個(gè)或以上區(qū)域關(guān)節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎(病程≥6周);③腕、掌指或近端指尖關(guān)節(jié)炎中,至少有1個(gè)關(guān)節(jié)腫脹(病程≥6周);④對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎(病程≥6周);⑤皮下結(jié)節(jié);⑥手部X線改變;⑦血清中類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)含量增高。以上標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足4項(xiàng)即可確診。(2)RA-IP診斷符合歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ERS)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:①炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min,雷諾現(xiàn)象,不明原因的手指浮腫;②RF≥2倍正常值上限,C反應(yīng)蛋白(CRP)>8.0 mg/L;③高分辨CT可見(jiàn)非特異性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎,胸腔多部位受累。(3)年齡18~70歲。(4)RA活動(dòng)期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他肺部疾?。ㄈ缃Y(jié)締性組織繼發(fā)肺病、結(jié)節(jié)病、彌散性支氣管炎)患者。(2)腎功能不全者。(3)癌癥患者。

    1.3 治療方法

    對(duì)照組患者給予注射用依那西普(上海賽金生物醫(yī)藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20110004,規(guī)格:25 mg)25 mg,皮下注射,每周2次;觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673,規(guī)格:50 mg/片)50 mg,口服,每日1次,7 d后增加50 mg,最大劑量不超過(guò) 100 mg,連用2周后休息2周再重復(fù)。兩組均治療3個(gè)月。

    1.4 觀察指標(biāo)

    觀察兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)、CRP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、RF、TNF-α、動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、肺活量(VC)、臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。(1)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù):按壓患者的肘、腕、膝、肩、掌、指及指間關(guān)節(jié)等28處關(guān)節(jié),記錄出現(xiàn)壓痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目。(2)晨僵時(shí)間:關(guān)節(jié)僵硬感從晨起至消退的時(shí)間。(3)VAS評(píng)分:0~10分,0分為無(wú)疼痛,10分為疼痛劇烈。(4)DAS28評(píng)分:≤2.6分為緩解期,>2.6~3.2分為輕度活動(dòng)期,>3.2~5.1分為中度活動(dòng)期,>5.1分為重度活動(dòng)期。(5)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)TNF-α水平;采用速率散射比濁法檢測(cè)RF、CRP水平;采用魏氏法檢測(cè)ESR水平(試劑盒均購(gòu)自上??道噬锟萍加邢薰荆?。(6)采用Hitachi 7600-020自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)p(O2);采用肺功能儀(德國(guó)Jaeger公司)檢測(cè)VC。(7)臨床評(píng)分:采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評(píng)分,總分為70分,分?jǐn)?shù)越高表示癥狀、體征越嚴(yán)重。(8)影像學(xué)評(píng)分:評(píng)分范圍0~20分,分?jǐn)?shù)越高表示病情程度越嚴(yán)重。(9)生理評(píng)分:評(píng)分范圍0~163分,分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越差。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示, 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較

    治療前,兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表1。

    2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分比較

    治療前,兩組患者VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

    2.3 兩組患者治療前后CRP、ESR、RF、TNF-α水平比較

    治療前,兩組患者CRP、ESR、RF、TNF-α水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CRP、ESR、RF、TNF-α水平均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表3。

    2.4 兩組患者治療前后p(O2)、VC比較

    治療前,兩組患者p(O2)、VC比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者p(O2)、VC均顯著高于同組治療前,且觀察組顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表4(1 mmHg=0.133 kPa)。

    2.5 兩組患者治療前后臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分比較

    治療前,兩組患者臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表5。

    2.6 不良反應(yīng)

    對(duì)照組患者出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍3例、腹瀉2例、白細(xì)胞減少2例、上呼吸道感染1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%;觀察組患者出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限1.5倍3例、胃腸道反應(yīng)1例、白細(xì)胞減少3例、血小板減少1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3 討論

    RA是一種病因不明、慢性持續(xù)反復(fù)發(fā)作的自身免疫疾病,臨床病理表現(xiàn)為慢性滑膜炎侵襲,尤以對(duì)稱性小關(guān)節(jié)疼痛為主,最終致大關(guān)節(jié)畸形與全身多系統(tǒng)功能受損;主要以女性多發(fā),致殘率高,治療較為棘手,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4-5]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,RA的發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān),臨床治療主要以應(yīng)用鎮(zhèn)痛消炎藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物對(duì)癥治療為主[6-7]。由于RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確,誘因很多,目前尚無(wú)明確的治療標(biāo)準(zhǔn),醫(yī)學(xué)界的研究共識(shí)是外來(lái)抗原的刺激造成自身抗原功能紊亂,激活了T細(xì)胞,從而參與RA的病變過(guò)程。對(duì)RA引起的慢性進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞如不采取有效治療則極易致殘,傳統(tǒng)的三線藥物及生物制劑雖可在一定程度上延緩病程,但仍受藥品不良反應(yīng)、過(guò)敏、患者耐受能力、臟器衰竭和并發(fā)癥等因素的影響[8-9]。

    IP是一種進(jìn)展性肺薄壁組織纖維化的疾病,其發(fā)生與人體免疫功能失常有關(guān)。合并IP是造成RA患者死亡的重要原因[10]。有研究顯示,約有6%~7%的RA-IP患者在患病早期死亡[11]。治療IP的首選藥物是甾體激素類(lèi)藥物,但有研究發(fā)現(xiàn)甾體激素類(lèi)藥物在短期內(nèi)療效顯著,但長(zhǎng)期用藥可增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]。依那西普通過(guò)抑制TNF-α起到控制炎癥、延緩病情進(jìn)展的作用,治療RA療效確切。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑,對(duì)于甾體激素類(lèi)藥物治療IP無(wú)效時(shí)可使用,該藥聯(lián)合依那西普可發(fā)揮協(xié)同作用。有研究發(fā)現(xiàn),兩種TNF-α抑制劑聯(lián)用的療效顯著優(yōu)于單一用藥,且安全性較好[13]。

    本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分和CRP、ESR、RF、TNF-α水平以及臨床評(píng)分、影像學(xué)評(píng)分、生理評(píng)分均顯著低于同組治療前,且觀察組顯著低于對(duì)照組;兩組患者p(O2)、VC均顯著高于同組治療前,且觀察組顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    綜上所述,依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺可顯著改善RA-IP患者的臨床癥狀、體征、生活質(zhì)量及肺功能,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小,未對(duì)長(zhǎng)期用藥后的影響進(jìn)行觀察,故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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    (收稿日期:2017-02-28 修回日期:2017-11-16)

    (編輯:陳 宏)

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