平均血小板體積對(duì)肺栓塞復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

謝小兵 高 云 劉 凱 凌 敏 茍安栓

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是體循環(huán)的各種栓子脫落阻塞肺動(dòng)脈及其分支引起肺循環(huán)障礙的臨床病理生理綜合征[1,2]。既往認(rèn)為PE是一種少見病，而隨著醫(yī)療水平和醫(yī)生對(duì)PE重視程度的提高，我國PE的年發(fā)生率由2007年的1.2/10萬升高至2016年的7.1/10萬[3]。盡管目前對(duì)PE的診斷和治療研究已取得了一定的進(jìn)展，PE患者的近期預(yù)后已達(dá)到較高的水平，但對(duì)于PE患者治療后復(fù)發(fā)情況的研究較少，缺少對(duì)PE患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)工具，也使得對(duì)PE患者的早期干預(yù)受到限制。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)是評(píng)估血小板功能狀態(tài)的重要參數(shù)，在初發(fā)性PE的早期診斷中具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但其在PE復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的效能尚不明確。為此，筆者醫(yī)院對(duì)169例PE患者的臨床資料及預(yù)后情況進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

資料與方法

1.一般資料：選取筆者醫(yī)院2010年1月～2017年1月在筆者醫(yī)院診斷及治療的PE患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像等綜合診斷符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(shí)(2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)抗凝和溶栓治療后療效較好；③病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PE治療后仍殘留大面積血栓；②既往存在嚴(yán)重的肝、腎功能不全，不耐受抗凝治療。共納入169例PE患者，平均年齡58.16±11.73歲，其中，男性89例，女性80例。

2.治療方案：所有患者均在去除或避免相關(guān)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上采用華法林片(齊魯制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20110108，3.0mg×80片)初始計(jì)量為3.0mg/d，監(jiān)測(cè)INR并根據(jù)INR水平，于2周內(nèi)逐步將INR調(diào)節(jié)至2～3，之后可每4周監(jiān)測(cè)1次INR，口服華法林的療程至少3個(gè)月。抗凝治療3 個(gè)月后，若相關(guān)危險(xiǎn)因素已去除，可停止抗凝治療，若危險(xiǎn)因素持續(xù)存在則在 3 個(gè)月抗凝治療后，繼續(xù)抗凝治療。

3.評(píng)價(jià)指標(biāo)：由專人統(tǒng)計(jì)所有患者一般資料、血液學(xué)指標(biāo)和PE危險(xiǎn)程度評(píng)分。臨床資料包括年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素等。所有患者于治療完成并出院時(shí)抽取靜脈血，送檢至筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科，血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)內(nèi)容包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)和MPV等血常規(guī)檢查，以及D-二聚體(D dimer, DD)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)等凝血功能指標(biāo)，其中，血常規(guī)和凝血指標(biāo)采用DxH800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(美國貝克曼-庫爾特)和ACL7000全自動(dòng)凝血分析(美國貝克曼-庫爾特)及其配套試劑進(jìn)行定量分析。PE相關(guān)危險(xiǎn)評(píng)分包括簡(jiǎn)化Wells和Geneva評(píng)分，其中，簡(jiǎn)化Wells包括深靜脈血栓的臨床癥狀和體征(如下肢腫脹和觸痛)、肺栓塞的可能性大于其他疾病、心率(>100次/分)、4周內(nèi)有手術(shù)史或制動(dòng)史咯血、惡性腫瘤史等7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目賦值0～1分，總分0～7分，分值越高表示發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)越高；簡(jiǎn)化Geneva評(píng)分包括年齡(>65歲，1分)、既往靜脈血栓或肺栓塞史(1分)、1個(gè)月手術(shù)史或下肢骨折史(1分)、活動(dòng)性惡性腫瘤(1分)、單側(cè)下肢疼痛(1分)、咯血(1分)、心率75～94次/分(1分)、心率>95次/分(2分)、單側(cè)下肢深靜脈觸痛并下肢水腫(1分)等9項(xiàng)臨床指標(biāo)，總分0～10分，分值越高表示發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)越高。

4.隨訪：每3個(gè)月通過電話形式進(jìn)行一次隨訪(主要詢問患者有無PE的相關(guān)癥狀及就診情況)，每6個(gè)月進(jìn)行1次門診隨訪，對(duì)于存在疑似PE的相關(guān)異常表現(xiàn)的患者行CT肺動(dòng)脈成像進(jìn)一步明確。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料：納入研究的PE患者失訪20例，發(fā)生PE復(fù)發(fā)病例23例，未復(fù)發(fā)126例，復(fù)發(fā)率為15.44%(23/149)。復(fù)發(fā)組患者的平均年齡高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)，兩組在性別、體重指數(shù)、誘因、合并基礎(chǔ)疾病和隨訪時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.兩組患者血液學(xué)指標(biāo)：復(fù)發(fā)組患者的PLT、PDW、FIB、MPV、DD、簡(jiǎn)化Wells和Geneva量表評(píng)分均顯著高于未復(fù)發(fā)組(P均<0.05)，詳見表2。

3.影響PE患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的多因素分析：多因素COX回歸顯示，MPV、DD和簡(jiǎn)化Geneva量表是PE患者發(fā)生復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=12.214、5.368、5.405，P<0.05)，詳見表3。

4.不同指標(biāo)預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)的診斷效能：應(yīng)用MPV預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)生的AUC為0.913顯著高于DD和簡(jiǎn)化Geneva量表(Z=2.662、2.629，P<0.05)。其中，MPV的最佳截點(diǎn)為≥10.19fl，此時(shí)其預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)的敏感度為95.65%(22/23)，特異性為84.13%(106/126)，詳見圖1，表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)的比較

表3 PE復(fù)發(fā)的多因素COX回歸分析

討 論

目前，大多數(shù)PE患者可以在及時(shí)救治下存活，并能夠通過藥物和手術(shù)治療在一定程度上降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。有研究顯示，PE患者首次發(fā)作后2年的累計(jì)復(fù)發(fā)率可達(dá)10%～20%，且復(fù)發(fā)性PE患者的病死率更高[6]。對(duì)于PE患者的后續(xù)抗凝治療，國內(nèi)指南建議至少進(jìn)行3個(gè)月的維持抗凝治療[4]。其中，對(duì)于無明顯危險(xiǎn)因素的特發(fā)性PE患者，可能需要終身抗凝治療；但華法林作為常用的抗凝藥物，需頻繁復(fù)查INR，對(duì)患者治療依從性有較高的依賴，并具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，而其他新型抗凝藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)性欠佳[7,8]。因此，探究影響首次PE事件后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于提高抗凝治療的針對(duì)性，改善PE患者的預(yù)后。

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)的ROC曲線

表4 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)的AUC

本研究通過對(duì)筆者醫(yī)院近7年內(nèi)發(fā)生的PE患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，共有未復(fù)發(fā)患者126例，PE復(fù)發(fā)病例23例，失訪患者20例，2年復(fù)發(fā)率為15.44%，這一復(fù)發(fā)率與Lee等[9]對(duì)紐約州1999～2013年間的174322例PE患者的研究結(jié)果較為一致。對(duì)比PE復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的臨床資料、相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)和PE危險(xiǎn)量表，可見復(fù)發(fā)組患者的平均年齡更高，并具有較高的PLT、PDW、FIB、MPV、DD水平以及簡(jiǎn)化Wells和Geneva量表評(píng)分。將上述存在差異的因素應(yīng)用單因素和多因素COX回歸后，結(jié)果顯示，MPV、DD和簡(jiǎn)化Geneva量表是PE患者發(fā)生復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這顯示，與其他臨床資料和指標(biāo)比較，MPV、DD和簡(jiǎn)化Geneva量表與PE患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更為密切。

MPV是評(píng)估血小板功能狀態(tài)的重要參數(shù)，在初發(fā)性PE的早期診斷中具有一定的應(yīng)用價(jià)值[14]。簡(jiǎn)化Geneva量表是臨床常用的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估量表，在評(píng)估PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中具有廣泛的應(yīng)用，相對(duì)于簡(jiǎn)化Wells評(píng)分，Geneva量表包含的項(xiàng)目更多，因而更為全面[15,16]。使用出院時(shí)的MPV、DD水平和簡(jiǎn)化Geneva量表評(píng)分對(duì)PE患者的復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，應(yīng)用MPV預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)生的AUC顯著高于DD和簡(jiǎn)化Geneva量表，以MPV≥10.19fl作為最佳截點(diǎn)時(shí)，MPV預(yù)測(cè)PE患者復(fù)發(fā)的敏感度為95.65%，特異性為84.13%，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析MPV相比較于其他指標(biāo)具有更好的預(yù)測(cè)效能，其可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①M(fèi)PV是PLT功能的重要參數(shù)，MPV的水平升高提示PLT內(nèi)含有更多的致密顆粒和血栓素B2，進(jìn)而可以產(chǎn)生較高水平的黏附分子，并分泌更多的血清素和β-凝血球蛋白，從而提高了血栓形成能力[17]；②PLT成熟后其MPV在生命周期內(nèi)保持不變，而MPV的升高提示新生的較大體積PLT進(jìn)入循環(huán)，這一反應(yīng)在高凝狀態(tài)發(fā)生之前，因而具有預(yù)測(cè)價(jià)值[18]；③PE患者，特別是特異性PE患者多存在明顯的微炎性狀態(tài)，對(duì)于PE復(fù)發(fā)具有重要影響，而炎性反應(yīng)可以通過白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-3和IL-6等炎性細(xì)胞因子增加巨核細(xì)胞數(shù)量來促進(jìn)血小板的產(chǎn)生并表現(xiàn)為MPV水平的增加[19,20]。

綜上所述，平均血小板體積對(duì)肺栓塞患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，其最佳截點(diǎn)為MPV≥10.19fl。