應(yīng)用Logistic回歸分析方法研究肺部良、惡性磨玻璃結(jié)節(jié)的HRCT影像特征

祁 聞 趙 紅 王龍勝 鄭穗生 楊 進 張小艷

磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodule，GGN)是指在高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)圖像上表現(xiàn)為密度輕度的增加，但其內(nèi)的支氣管及血管束仍可展示出來，其病理基礎(chǔ)是由于肺泡內(nèi)部的細胞個數(shù)增加、氣體含量下降或者肺泡間隔增厚等導(dǎo)致的[1]。目前，隨著GGN檢出率的提高，GGN引起了人們越來越多的注意，因為它很可能提示潛在的早期肺癌,如能早期明確診斷，術(shù)后5年生存率可達 80%以上[2]。依據(jù)GGN內(nèi)部有無存在實性組織成分可進一步分為單純GGN(pure ground glass nodule,pGGN)及混合GGN(mixed ground glass nodule，mGGN)[3]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明約10%～25%的侵襲性腺癌及30%的良性病變的影像表現(xiàn)均可以為GGN，所以，它是一種有特征性但非特異性的征象[4]。本研究旨在分析GGN的HRCT影像征象與良、惡性之間的相關(guān)性，總結(jié)惡性GGN的影像特征，正確認(rèn)識GGN并作出及時的診治。

資料與方法

1.研究對象及病例選取標(biāo)準(zhǔn)：收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科2016年1月～2017年12月進行HRCT檢查的96例GGN患者的臨床及影像信息，其中男性40例，女性56例，患者平均年齡62.31±12.46歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過手術(shù)或活檢病理確診的良、惡性GGN；病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙肺內(nèi)多發(fā)GGN；②既往有基礎(chǔ)疾病史、惡性腫瘤史及有遠處轉(zhuǎn)移征象者；③呼吸控制欠佳及其他原因?qū)е翲RCT圖像質(zhì)量不佳而影響觀察者。

2.儀器與方法：(1)儀器：采用美國GE公司的LightSpeed VCT 機掃描，掃描參數(shù)：管電壓140kV，管電流130mA，層厚5.00mm，采用高分辨骨算法重建，重建層厚1.25～2.00mm。(2)檢查方法：檢查前需對患者進行嚴(yán)格的呼吸訓(xùn)練，以保障掃描圖像的質(zhì)量，掃描時按正常胸部范圍包全。掃描結(jié)束后收集原始數(shù)據(jù)，并結(jié)合各種重組技術(shù)如多平面重建(multiplannar reconstruction,MPR)、最大密度投影(maximum intensity projection,MIP)、容積再現(xiàn)(volume rendering,VR)等，獲得多方位，多平面的圖像，更全方面展示病灶的影像特征。

3.主要觀察數(shù)據(jù)：(1)參考相關(guān)文獻[5]：按病灶最大層面上長短徑的平均值大小分成3組：≥3.0cm,1.0～2.9cm,≤0.9cm)。(2)形態(tài)指標(biāo)：形狀(不規(guī)則形、圓形/類圓形)、邊緣(分葉征、毛刺征)、界面(GGN邊界可分為：模糊、清楚光整、清楚毛糙)、密度(分為pGGN、mGGN)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)(囊狀透亮影、空泡征、支氣管征)、鄰近結(jié)構(gòu)(血管集束征、胸膜凹陷征)[6]。由兩名高年資醫(yī)生分析圖像，取其一致性結(jié)果為準(zhǔn)；意見分歧時，請上一級醫(yī)生會診并確認(rèn)結(jié)果。

4.Logistic模型建立與統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析處理，單因素分析采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。選取有統(tǒng)計學(xué)意義的影像征象進入回歸模型，并建立回歸方程式。以GGN的良、惡性作為因變量(良性GGN=0，惡性GGN=1)，以下影像征象為自變量，將多分類變量病灶的大小及界面轉(zhuǎn)換為啞變量。在設(shè)置啞變量時，以賦值為0的類別為參照。具體賦值如下：病灶的直徑(≤0.9cm賦值為0，1.0～2.9cm賦值為1，≥3.0cm賦值為2)，形狀(不規(guī)則形=0，圓形/類圓形=1)，分葉征(無=0，有=1)，毛刺征(無=0，有=1),界面(模糊=0，清楚光整=1，清楚毛糙=2),密度(pGGN=0，mGGN=1),空泡征(無=0，有=1)，囊狀透亮影(無=0，有=1),支氣管征(無=0，有=1),血管集束征(無=0，有=1)，胸膜凹陷征(無=0，有=1)；并用接受者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線法評價Logistic模型的預(yù)報能力。

結(jié) 果

1.一般情況：96例GGN患者經(jīng)過手術(shù)或活檢病理確診后，其中良性44例，惡性52例(包括原位腺癌15例，微浸潤腺癌18例，浸潤腺癌19例)。

2.良、惡性GGN單因素分析：單因素分析顯示，性別、年齡在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而密度(pGGN/mGGN，圖1、圖2)、分葉征(圖3)、毛刺征、界面征(模糊、清楚光整、清楚毛糙)、囊狀透亮影(圖4)等5種影像征象之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

圖1 右肺上葉mGGN的HRCT圖像患者，女性，66歲，右肺上葉良性結(jié)節(jié)。胸部HRCT示右肺上葉mGGN，內(nèi)伴少許實性成分。鏡檢該處肺組織中碳末沉積， 較多炎性細胞浸潤及間質(zhì)纖維組織增生

圖2 右肺上葉pGGN的HRCT圖像和VR圖展示 患者，男性，51歲,右肺上葉微浸潤性腺癌。A.胸部HRCT示右肺上葉類圓形pGGN；B.經(jīng)過后處理的VR圖，可見病灶表面不平坦

圖3 右肺上葉mGGN的HRCT圖像患者，男性，64歲，右肺上葉浸潤性腺癌。胸部HRCT示右肺上葉不規(guī)則mGGN，內(nèi)見充氣擴張的支氣管影，呈分葉狀

圖4 左肺上葉mGGN的HRCT圖像患者，男性，64歲，左肺上葉浸潤性腺癌。胸部HRCT示左肺上葉不規(guī)則mGGN，病灶內(nèi)及邊緣見多發(fā)囊狀透亮影(假大空征)

3.良性GGNLogistic回歸分析：本文根據(jù)單因素分析結(jié)果及樣本量大小，共選取了分葉征、毛刺征、界面征(模糊、清楚光整、清楚毛糙)、囊狀透亮影及密度等5種影像征象進行回歸分析，最后一步共篩選出3個自變量，其中分葉征、清楚但毛糙的邊界及毛刺征是惡性GGN的危險因素(表2)，回歸方程：Logistic(P)=-2.494+1.987×分葉征+(2.664×邊界清楚但毛糙+0.759×邊界清楚光整)+1.444×毛刺征；上述Logistic回歸方程經(jīng)Hosmer and LemeshowTest進行擬合度檢驗，χ2=1.704，γ=7，P=0.974，表明方程的擬合有統(tǒng)計學(xué)意義，并可以正確分類85.40%的研究對象，即該模型的敏感度P代表診斷惡性的概率，若P≥0.5預(yù)報為惡性，P<0.5預(yù)報為良性，則預(yù)報的準(zhǔn)確度高達85.40%，且其特異性為81.80%、敏感度為88.50%，陽性和陰性預(yù)測值分別為85.19%、85.71%。

表1 良、惡性GGN影像學(xué)特征的對比分析[n(%)]

表2 良、惡性GGN影像征象Logistic多因素回歸分析

4.Logistic回歸預(yù)測模型的ROC曲線分析：以模型中判斷良、惡性GGN概率的預(yù)測值繪制ROC曲線(圖5),曲線下面積(area under the curve,AUC)為判斷指標(biāo)檢驗?zāi)Ｐ蛿M合效果,AUC為0.907±0.031(P=0.000),95% CI:0.845～0.968,表明曲線的擬合優(yōu)度及預(yù)測效果較好,該模型可用于預(yù)測GGN的良、惡性。

圖5 Logistic回歸模型預(yù)報能力的ROC曲線

討 論

肺癌的發(fā)生率逐年上升,其病死率在惡性腫瘤中位居第1位[7，8]。正確認(rèn)識 GGN，做出正確處理，有利于提高患者的生存率并改善預(yù)后。HRCT可用于仔細觀察病灶內(nèi)的微細結(jié)構(gòu)，而普通厚層CT存在部分容積效應(yīng)，對病灶的認(rèn)識會出現(xiàn)偏差。研究發(fā)現(xiàn)部分結(jié)節(jié)在5mm層厚的CT上可呈現(xiàn)為GGN,而在1mm層厚上卻被證實為實性結(jié)節(jié)[9]。所以采取HRCT掃描可以更好地觀察肺部GGN的影像特征，從而準(zhǔn)確評估其良、惡性指標(biāo)。

良、惡性GGN存在不同的病理學(xué)基礎(chǔ)[10]。早期腺癌主要是腫瘤細胞沿著肺泡壁呈貼壁式生長，若不伴有肺泡壁塌陷或間質(zhì)、血管的浸潤，影像上則表現(xiàn)為pGGN；但隨著肺泡壁的塌陷及肺泡腔大量滲出的形成，病灶密度開始增高，則表現(xiàn)為mGGN。有研究結(jié)果表明GGN中實性的成分越多，惡性的可能性越大，其侵襲性也就越大[10,11]。在本研究的單因素分析結(jié)果中也證實了病灶密度是否均勻，在鑒別良、惡性GGN中有一定的診斷價值，但是該征象并不是惡性GGN的主要危險因素。

分葉征和毛刺征的出現(xiàn)常提示是惡性GGN。分葉征的病理基礎(chǔ)是指位于病灶邊緣的腫瘤細胞在生長過程中由于分化水平及生長快慢的不一樣，或者在遇到周圍組織結(jié)構(gòu)時，生長受到了限制，從而形成不同程度的分葉狀改變。在本次入選的96個病例中，良性GGN 44例，惡性GGN 52例；其中具有分葉征的良性GGN只有6例(約占13.64%)，而惡性病例中有37例(約占71.15%)符合，這與以往大部分研究結(jié)果表現(xiàn)一致[12,13]。毛刺征的形成機制有兩種：①病灶周圍的小血管、淋巴管及小氣管被癌性或炎性組織浸潤;②纖維組織形成的收縮力對周圍肺組織的牽拉。其中，良性結(jié)節(jié)的毛刺常由纖維結(jié)締組織組成，一般比較長而且柔軟；本組單因素分析結(jié)果顯示，具有毛刺征的GGN惡性率約占59.62%，且多表現(xiàn)為細短毛刺，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.038，P=0.000)，而其Logistic分析結(jié)果也證明了毛刺征是GGN的危險因素。

腫瘤與正常肺組織的界面是否清晰光整，對于診斷良、惡性GGN有重要的價值。病理上，腫瘤組織與鄰近結(jié)構(gòu)分界一般比較清楚，當(dāng)其向周圍組織浸潤時可導(dǎo)致病灶的邊緣顯示毛糙；而對于炎性病變，由于分泌物的滲出，其邊界大多模糊不清。根據(jù)以往的研究結(jié)果，一般將其分為3種類型：①病灶的邊界模糊且顯示不清；②病灶的邊界清楚而且光整；③病灶的邊界雖然清楚，但周圍毛糙[10]。本研究多因素分析結(jié)果表明,具有清楚毛糙界面的GGN與具有模糊界面的GGN比較，其惡性危險度是14.353，而具有清楚光整界面的OR=2.136，P=0.331，提示邊界的清楚光整在鑒別良、惡性GGN之間的影響尚未確定。同時，在Fan等[12]、Nambu等[14]研究中也發(fā)現(xiàn)清楚毛糙的界面更多見于惡性GGN，這與本研究結(jié)果是一致的。

在腺癌的發(fā)展過程中，當(dāng)附著于肺泡壁的腫瘤細胞脫落并形成碎屑，阻塞小的引流支氣管，會形成單向的支氣管活瓣，導(dǎo)致幾個肺泡甚至次級肺小葉發(fā)生囊狀擴張。影像上表現(xiàn)為一個或多個、形態(tài)規(guī)則或不規(guī)則的囊狀透亮影，其邊緣可殘存部分磨玻璃影，一般像這種擴張的含氣空腔體積較大，多類似于病灶壞死形成的空洞[6]。但由于其機制不同及影像表現(xiàn)的差異，所以也有研究者將其稱為“假大空征”[6]。在現(xiàn)有收集的惡性GGN 病例中有19例(約占36.54%)具有此征象，且χ2檢驗表明該征象在良、惡性GGN之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但最終Logistic回歸分析認(rèn)為假大空征并不是惡性GGN的危險因素，這與部分文獻報道不一致，分析出現(xiàn)這種差異的原因，很可能是與部分自變量之間存在共線性有關(guān)，且其他影像征象的特異性較高，導(dǎo)致了該指標(biāo)自身的特征被掩蓋，這在今后的研究中筆者會通過加大樣本量來進一步改善。

除了以上所述的3種危險因素之外，本研究還分析了病灶的形態(tài)及鄰近結(jié)構(gòu)的改變，所收集的良性GGN中表現(xiàn)為圓形或類圓形者共21例(約占47.73%)符合，病理結(jié)果多為局限性肺泡間隔纖維化、間質(zhì)的血管充血，或者肺泡腔內(nèi)少許碳末沉積；而惡性病例中僅28.85%表現(xiàn)為圓形或類圓形的GGN，其單因素統(tǒng)計學(xué)結(jié)果表明，病灶的形態(tài)在鑒別良、惡性GGN中無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Namba等[14]、許海兵等[15]研究結(jié)果一致。另外，本研究中病灶的支氣管征、胸膜凹陷征及血管集束征等在良、惡性GGN的鑒別中并不具有明顯差異性，這與李銘等[16]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，隨著對良、惡性GGN影像征象的深入了解，往往會發(fā)現(xiàn)單一的影像指標(biāo)在良、惡性結(jié)節(jié)診斷中存在交叉重疊，這就導(dǎo)致了其預(yù)測的準(zhǔn)確性減低。而多因素分析可以有效提高惡性GGN診斷的準(zhǔn)確率、敏感度及特異性，這從一定程度上打破了單一影像指標(biāo)診斷的局限性。本研究表明，一個具有分葉征、毛刺征及清楚毛糙界面的GGN，很大程度上提示惡性病變，可以作為綜合判斷良、惡性GGN的可靠指標(biāo)，并為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。而且本組Logistic回歸方程的預(yù)報準(zhǔn)確率高達85.40%, 其預(yù)測概率的AUC=0.907，提示該模型預(yù)測效果較好。