阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度對高血壓患者血漿腎素活性及醛固酮濃度的影響

駱 秦 陶維俊 王夢卉 汪迎春 李南方

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種病因尚不十分明確的睡眠呼吸障礙性疾病，其發(fā)生率高、可致多個(gè)系統(tǒng)受損，對患者的身心健康產(chǎn)生不良影響。該病可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并可導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、認(rèn)知功能障礙、糖尿病等疾病。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，OSA發(fā)生率在美國約為2.90%，印度約為3.57%，而在日本人群中約為6.10%[1～4]。以往的研究表明，OSA在高血壓?？频臋z出率可達(dá)24.7%[5]。

高血壓(hypertension，HTN)是OSA的常見臨床表現(xiàn)之一，是一種高致死率、高致殘率的常見慢性疾病。研究結(jié)果顯示，HTN和OSA有著密切的關(guān)系，根據(jù)2008年美國心臟協(xié)會(huì)和美國心臟病學(xué)基金會(huì)(AHA/ACCF)聯(lián)合發(fā)表的《睡眠呼吸暫停與心血管疾病科學(xué)聲明》，目前至少30%的高血壓患者伴有OSA，約有50%～60% 的OSA患者合并有高血壓[6]。OSA導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要有以下幾種假說來解釋這種關(guān)系，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、脂肪因子的激活等，其中RAAS激活在OSA合并高血壓患者中較受關(guān)注[7]。多項(xiàng)研究顯示血漿腎素活性(PRA)及血漿醛固酮水平(PAC)能夠反映RAAS的活躍程度。一項(xiàng)來自歐洲的病例對照研究發(fā)現(xiàn)OSA患者的PRA明顯高于正常人群[8]。而Barcelo等[9]的研究卻未發(fā)現(xiàn)PRA在OSA患者和正常人群中存在明顯差異。但是，Di Murro等[10]的研究結(jié)果卻恰恰與之相反，他們發(fā)現(xiàn)在OSA患者中PRA反而低于正常對照人群。一項(xiàng)Meta分析顯示,高血壓合并OSA患者的PRA和PAC水平的研究結(jié)果不相一致，提示不同研究人群的結(jié)果存在差異[11]。

本研究針對高血壓合并不同嚴(yán)重程度OSA患者的PRA、PAC進(jìn)行分析比較，探討OSA嚴(yán)重程度對高血壓患者PRA及PAC的影響。

資料與方法

1.一般資料:回顧2008年10月～2010年12月收住于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓診療中心的高血壓患者的住院資料，按照診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)納入符合條件的290例患者，其中男性222例，女性68例，患者年齡22 ～71歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①完善標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下PRA、PAC測定的高血壓患者(見檢測方法)；②存在夜間睡眠過程中打鼾、呼吸暫停、憋醒或白天嗜睡、口干等癥狀；③完成夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過嚴(yán)格的體格檢查、仔細(xì)的病史詢問和記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能、腎素、醛固酮、靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、皮質(zhì)醇節(jié)律、血兒茶酚胺、尿兒茶酚胺測定等)、輔助檢查如腎動(dòng)脈超聲(測量雙腎大小)、核素掃描、影像學(xué)檢查等，經(jīng)?？漆t(yī)生綜合判斷原發(fā)性醛固酮增多癥、腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征等繼發(fā)性高血壓；②中樞性睡眠呼吸暫停綜合征患者；③患有哮喘、急慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等呼吸系統(tǒng)疾病的患者；④6個(gè)月內(nèi)的心腦血管事件患者；⑤嚴(yán)重肝臟、腎臟功能不全者；⑥不能成功完善PSG者及睡眠效率低于60%患者。OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)診治指南[12]，按睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將研究對象分為OSA組(AHI≥5次/小時(shí))和非OSA組(AHI<5次/小時(shí))；OSA嚴(yán)重程度根據(jù)AHI水平分為輕度(AHI:5～15次/小時(shí))、中度(AHI:15～30次/小時(shí))、重度(AHI>30次/小時(shí))。

2.問卷調(diào)查：采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組編制的《睡眠呼吸暫停與高血壓發(fā)病情況問卷調(diào)查表》；問卷內(nèi)容主要包括：姓名、性別、年齡、民族、職業(yè)、身高、體重[計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2]、腰圍、睡眠相關(guān)體征及收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)水平；根據(jù)問卷調(diào)查表結(jié)果建議有OSA高危因素的患者完善多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)。

3.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測:監(jiān)測采用澳大利亞Compumedics 公司生產(chǎn)的44道睡眠監(jiān)測儀。軟件為Profusion PSG 睡眠分析軟件，監(jiān)測項(xiàng)目包括腦電圖、頜下肌電圖、眼動(dòng)電圖、鼻口氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度、心電圖、腿動(dòng)、體位，均完成每天夜里7h以上的睡眠監(jiān)測。所有研究對象監(jiān)測前禁飲用茶、咖啡等飲料，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物。記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)、氧減飽和度指數(shù)(ODI3、ODI4)和血氧飽和度低于 90%的時(shí)間所占總睡眠時(shí)間比例(TST90)等指標(biāo)。睡眠的分期根據(jù)當(dāng)前的判定標(biāo)準(zhǔn)分為睡眠1期、睡眠2期、睡眠3期、睡眠4期和REM期，總睡眠時(shí)間的計(jì)算為前述各期的總和，睡眠各期占睡眠總時(shí)間的比例表述為睡眠各期的睡眠時(shí)間百分比。睡眠分期采用Rechtshaffen and Kales′ 法評定。

4.PRA和PAC水平檢測方法：所有納入者在測定PRA、PAC前均停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、雙氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)、β受體阻滯劑至少4周；利尿劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑至少6周。需要降壓的患者給予對PRA、PAC檢測影響較小的降壓藥物：維拉帕米緩釋片或甲磺酸多沙唑嗪片，二者單用或聯(lián)用。所有受試者于次日清晨起床后空腹，保持坐位至少15min，于上午9:00時(shí)分別采集2管肘靜脈血各5ml送往新疆維吾爾自治區(qū)高血壓研究所臨床檢測室檢查；采用放射免疫法測定坐位PAC、PRA。

結(jié) 果

1.兩組間一般臨床資料、PRA和PAC的比較:與非OSA組比較，OSA組患者的年齡、BMI、腹圍、AHI、ODI較高，氧飽和度較低(包括MSaO2、LSaO2)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間的PRA和PAC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 OSA組和非OSA組兩組間的一般臨床資料的比較

2.50歲以下高血壓患者中兩組間一般臨床資料、PRA和PAC的比較:以往的研究顯示，50歲以上高血壓患者的PRA和PAC均下降，且PRA下降較PAC更明顯[13]。因此，為排除年齡的潛在影響，筆者進(jìn)一步分析比較50歲以下高血壓患者在OSA(n=161)與非OSA(n=64)的一般臨床資料，結(jié)果顯示，與非OSA組比較，OSA組的舒張壓、BMI、腹圍、AHI及ODI較高，氧飽和度 (包括MSaO2、LSaO2) 水平較低(P<0.05)，兩組間的年齡、PRA、PAC及ARR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2 50歲以下的非OSA組與OSA組的一般臨床資料的比較

3.50歲以下高血壓患者合并不同程度OSA的一般臨床資料比較:進(jìn)一步分析50歲以下高血壓患者合并不同程度OSA (n=161)的臨床資料：與輕度及中度OSA比較，重度OSA患者的舒張壓、BMI均較高，重度OSA患者的腹圍較輕度OSA患者顯著增加(P<0.05)。PRA在輕、中、重度OSA患者中逐步遞增，在輕度與重度之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1.24±0.96ng/(ml·h) vs 1.82±1.18ng/(ml·h),P<0.05], 但在輕度與中度以及中度與重度之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PAC水平在重度OSA患者中明顯高于輕度OSA (15.3±6.7ng/dl vs 12.3±4.3ng/dl,P<0.05)及中度OSA患者 (15.3±6.7ng/dl vs 12.0±4.5ng/dl,P<0.05)，詳見表3。

表3 不同程度OSA患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

4.50歲以下高血壓合并OSA患者基線及PSG參數(shù)與PRA和PAC的Spearman相關(guān)性分析:與PRA的相關(guān)性分析顯示，年齡與PRA存在負(fù)相關(guān)(r=-0.26,P=0.010)，AHI (r=0.24,P=0.002)、ODI3(r=0.24,P=0.002)、ODI4(r=0.24,P=0.002) 均與PRA呈正相關(guān)。與PAC的相關(guān)性分析顯示，AHI(r=0.20,P=0.011)、 ODI3(r=0.22,P=0.004)、ODI4(r=0.20,P=0.011) 與PAC呈正相關(guān)(表4)。

表4 基線及PSG參數(shù)與PRA、PAC之間的Spearman相關(guān)分析

5.50歲以下高血壓合并OSA患者PSG參數(shù)與PRA的多元線性回歸分析:以PRA為因變量、有相關(guān)意義的指標(biāo)為自變量采用逐步進(jìn)入的方法進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，年齡與PRA呈獨(dú)立負(fù)相關(guān) (β=-0.051,P=0.01)，與AHI呈獨(dú)立正相關(guān)(β=0.009,P=0.014)，詳見表5。

表5 PSG參數(shù)與PRA的多元線性回歸分析

討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種獨(dú)立于年齡、體重、飲食和遺傳等因素引起高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，也是較為常見的一種繼發(fā)性高血壓，而且與心力衰竭、缺血性心臟病和腦血管病均有一定關(guān)系[5,14]。RAAS在血壓的調(diào)控中起到了重要的作用，其與心血管疾病包括高血壓在內(nèi)的關(guān)系已經(jīng)被確立[15]。筆者單位研究表明，隨著年齡的增加，PRA和PAC的水平均下降，且與PAC比較，PRA下降幅度較大。但以往對高血壓合并OSA患者的PRA、PAC的研究結(jié)果存在爭議，因此，在排除年齡因素的干擾下，進(jìn)一步探討OSA嚴(yán)重程度對高血壓患者腎素及醛固酮水平的影響。

本研究顯示，在不同程度OSA患者的亞組分析中，PRA在輕中重度OSA患者中逐步遞增，PRA在重度OSA患者中最高。Spearman相關(guān)分析顯示，高血壓合并OSA患者的年齡與PRA呈負(fù)相關(guān)，睡眠呼吸暫停參數(shù)AHI、ODI3、ODI4均與PRA呈正相關(guān)，MSaO2與PRA呈負(fù)相關(guān)；多元性線性回歸分析顯示，年齡及AHI與PRA的水平獨(dú)立相關(guān)。在與OSA相關(guān)的可能導(dǎo)致血壓升高的幾個(gè)因素中，間歇性夜間低氧血癥和部分睡眠不足是交感神經(jīng)活性增加的重要機(jī)制，而交感神經(jīng)興奮性增加在腎素釋放和高血壓中起著關(guān)鍵作用。但以往研究顯示，OSA患者的RAAS的研究結(jié)果并不一致。Raff等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高碳酸血癥和低氧血癥增加了PRA和PAC。同樣，在一個(gè)連續(xù)納入325例新診斷的高血壓患者的研究中，OSA患者的PRA與AHI之間呈正相關(guān)[9]。本研究與這些研究結(jié)果相一致。這些研究結(jié)果均提示隨著OSA的嚴(yán)重程度增加，其RAAS活性增加。然而，Murro等[11]卻發(fā)現(xiàn)OSA組的PRA顯著低于健康對照組，由于其研究對象為OSA合并原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)，而PA是由于腎上腺皮質(zhì)自主分泌過量醛固酮,導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀,血容量增多,腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制的一種疾病，其主要表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，在臨床中常與OSA共存[17]。有研究者認(rèn)為這兩種疾病之間存在雙向關(guān)系，即PA患者高醛固酮分泌引起鈉水潴留，夜間液體重新分布引起上氣道咽周水腫，增加氣道阻力進(jìn)而加重OSA的嚴(yán)重程度，而OSA患者反復(fù)夜間低氧可能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而提高醛固酮水平，進(jìn)一步升高血壓[18]。

另外，本研究還顯示，與輕度及中度OSA患者比較，重度OSA患者的PAC水平也明顯升高，且相關(guān)分析顯示AHI、ODI水平與PAC呈正相關(guān)。De Souza等[19]研究表明，在難治性高血壓患者中，在不受BMI、動(dòng)態(tài)血壓水平和螺內(nèi)酯使用的影響下，OSA嚴(yán)重程度與PAC和24h尿醛固酮有關(guān)。Jin等[8]最近發(fā)表的一項(xiàng)納入13篇文獻(xiàn)的Meta分析表明，在高血壓中OSA與較高的AngⅡ和醛固酮水平有關(guān)，OSA患者血壓增高的原因至少部分是通過激活RAAS活性引起的。楊麗睿等[20]的研究也證實(shí)了醛固酮水平較高的難治性高血壓患者通過醛固酮引起水鈉潴留，夜間液體重新分布引起上呼吸道狹窄及咽周水腫，增加氣道阻力進(jìn)而加重OSA的嚴(yán)重程度。

綜上所述，本研究顯示，在50歲以下高血壓合并OSA患者中，PRA、PAC水平與OSA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并在重度OSA患者中最高，提示OSA可能通過反復(fù)夜間低氧激活RAAS，這可能在OSA患者血壓升高過程中起重要作用。由于本研究為橫斷面研究，尚不能得出OSA與RAAS之間的因果關(guān)系，仍需要開展大規(guī)模、前瞻性、干預(yù)性研究來進(jìn)一步證實(shí)。