重視兒童難治/重癥哮喘的診治

洪建國

重癥哮喘(severe asthma)也稱之為“難治性哮喘”(difficult-to-treat asthma)[1-2]，雖然兒童重癥哮喘占哮喘患者總數(shù)的比例不足5%，但是其醫(yī)療費用卻占哮喘總醫(yī)療費用的30%以上，帶來的社會負擔更是難以估量[1-3]，全球哮喘防治策略(GINA)近期出版和更新了青少年及成人難治/重癥哮喘的診治手冊[3-4]。目前我國兒童重癥哮喘的臨床研究尚不深入，近期在兒童哮喘專科門診中進行的調(diào)查結(jié)果顯示，約有近1/4的兒童哮喘未得到良好控制[5]，但是其中重癥哮喘兒童的占比仍是一個未知數(shù)，提高兒科醫(yī)師對兒童重癥哮喘的認識是一個亟待解決的臨床問題。

1 難治性/重癥哮喘的概念

歐洲呼吸學會和美國胸科學會(ERS/ATS)于2014年共同制定了重癥哮喘的指南，其中對難治性/重癥哮喘的定義是：已確診哮喘，并已關注到共存疾病，患者需使用高劑量吸入激素(ICS)并加另一種控制藥物才能預防其成為“未控制”，或即便使用此高強度治療，哮喘仍然“未控制”[1]，我國成人重癥哮喘的專家共識中的定義也基本與之相似[6]，此定義更趨向于描述，其最大的不足是未對難治和重癥哮喘給出更明確的定義。GINA2019對于哮喘控制水平的評估做出了明確的定義：“未控制”哮喘(uncontrolled asthma)是指哮喘患者頻繁出現(xiàn)癥狀和/或急性發(fā)作，其中大部分患者可能是輕度哮喘，即如果規(guī)律使用低劑量ICS，其哮喘可以得到良好控制；難治性哮喘是指患者雖然處方了高強度的哮喘控制藥物，但是哮喘癥狀仍未能得到控制。相關的因素包括：哮喘診斷有誤、藥物吸入技術不準確、依從性差、共患疾病等；重癥哮喘是指患者雖然使用了最佳治療方案，并關注到與難以控制的相關因素，但是哮喘仍未能得到控制，或者高劑量藥物治療降級后哮喘癥狀加重[7]。根據(jù)此描述可知，臨床上診斷重癥哮喘一定是一個回顧性評估過程，在此過程中，不僅要評估癥狀和體征的嚴重程度，還必須對疾病診斷、共患疾病的處理、環(huán)境控制及心理等問題進行全面評估[2]。

當一個診斷為哮喘的兒童，經(jīng)適當?shù)南刂浦委熀?，癥狀未能達到良好控制時，臨床醫(yī)師不應該一味地增加治療藥物的強度，而應該重新審核哮喘的診斷是否準確?？傮w而言，因重癥哮喘而轉(zhuǎn)診的患者中約30%的診斷有誤[8]。一項成人重癥哮喘研究顯示:在初步診斷為重癥哮喘的患者中，經(jīng)過1年的仔細評估，至少有1/6患者屬于誤診，近1/4患者最終被確診為中度哮喘[9]。在兒童時期，有不少疾病可以表現(xiàn)出與哮喘相似的喘息等癥狀，在一項針對持續(xù)喘息6周以上，平均年齡14月的嬰幼兒患者的研究顯示，經(jīng)支氣管鏡檢查證實有1/3以上患者存在不同程度的氣道軟化，這些患者對吸入支氣管舒張劑的治療反應均不理想[10]?？梢姡趦和匕Y哮喘的評估中，對藥物治療，尤其是支氣管舒張劑治療效應的評估顯得尤其重要，而目前在我國兒童哮喘的診斷過程中，對治療反應評估的比例不足50%。因此，在臨床實踐中強調(diào)對所有喘息患者進行初次吸入支氣管舒張劑治療時，半小時內(nèi)必須進行療效評估，并記錄在案，以備進一步進行診斷評估。

對于學齡期兒童，可逆性氣流受限的評估，是確定診斷和嚴重度評估的重要手段，所有適齡兒童在進行控制治療前均需完成通氣功能測定，獲得使用支氣管舒張劑前后的通氣功能，以評估氣流受限的程度和氣道反應性，并定期隨訪[2,7]。在進行肺功能測定前必須停用支氣管舒張劑，吸入型β2受體激動劑的最短停藥時間分別為：短效4 h，長效15 h[7]。

2 區(qū)分兒童難治性哮喘和重癥哮喘的關注要點

如經(jīng)過臨床評估哮喘的診斷得到確定，就需要進一步區(qū)分難治性哮喘與重癥哮喘，難治性哮喘是指通過適當?shù)南芾硭降恼{(diào)整，患者的哮喘是有可能得到控制的。研究發(fā)現(xiàn)，有高達55%需要轉(zhuǎn)診的兒童重癥哮喘患者最后被確定為難治性哮喘[11]。對這部分患者的評估主要是識別可能導致其哮喘控制不佳的因素，通過調(diào)整再評估臨床治療反應。我國兒童哮喘防治指南明確指出，在臨床實踐中要注意識別導致兒童哮喘難以控制的不利因素[2]。具體診斷思路是：首先判斷是否診斷有誤，與其他具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術的掌握情況；判斷是否存在誘發(fā)哮喘加重的危險因素；進行相關檢查判斷是否存在未控制的并存疾病如胃食管反流、肥胖、睡眠阻塞障礙、過敏性鼻炎或鼻竇病變、心理焦慮等；除外上述因素后再評估患兒的控制水平和對治療的反應，確定是否為重癥哮喘(圖1)。

圖 1 兒童重癥哮喘評估流程Fig 1 Assessment process of severe asthma in children

首先應該對患者的用藥情況進行全面評估，客觀評估藥物使用的依從性和用藥技術的準確性。一般認為，對于哮喘長期控制治療的依從性能夠達到80%～85%是可以接受的標準[12]，但在我國兒童哮喘專病門診調(diào)查中，僅有不足60%的哮喘兒童可以達到此水平[5]，有理由推測，在普通兒科門診中，此比例會更低。

吸入治療是目前最常用的長期控制用藥的給藥方法，而在臨床實踐中，給藥技術掌握不佳同樣是一個很普遍的問題。國外資料顯示，初次就診后僅有不足1/4的兒童患者可以掌握準確的吸入技術[12]，必須對哮喘兒童的吸入技術進行連續(xù)監(jiān)測，以保證每次吸藥的準確性和吸入藥物的劑量。每次隨訪時讓患者在診室內(nèi)吸藥是評估哮喘個體吸藥技術簡易可行的方法，如此不但可以評估患者具體用藥技術，并強化準確的用藥方法，也可以通過檢查吸入器，審核藥物效期等容易忽視的細節(jié)。

環(huán)境評估在難治性哮喘的評估中具有十分重要的作用，兒童重癥哮喘與成人不同，大多數(shù)患者為過敏性哮喘[4]，95%兒童重癥哮喘患者有過敏原致敏[13]。相對于成人而言，兒童在室內(nèi)留置的時間更長，因此，更需重視對患者家庭環(huán)境的評估，重點是塵螨、霉菌、寵物、蟑螂等，及二手煙和其他刺激物的評估。

學校環(huán)境過敏原的評估同樣十分重要[14]，因為孩子每天在此環(huán)境中度過的時間可高達8 h之久，目前國內(nèi)臨床醫(yī)師對此問題的關注度明顯不足。對哮喘學生的臨床評估應關注哮喘癥狀的加重是否發(fā)生在學年中，或者與特別的教室有關，而在假期癥狀可以得以緩解。

許多共患疾病與哮喘的嚴重度密切相關，并與哮喘控制不良和急性發(fā)作相關。鼻-鼻竇炎、胃食管反流、肥胖和睡眠呼吸障礙是兒童哮喘相關的最主要的臨床問題[15]。上呼吸道疾病狀態(tài)的評估是兒童重癥哮喘管理中必不可少的步驟，對于有任何鼻部癥狀的哮喘兒童，應該請耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)師進行相關檢查，排除潛在的鼻部疾病。胃食管反流在兒童并不少見，其對哮喘控制的影響程度受多方面因素的影響，臨床應該仔細辨別。研究顯示，在無癥狀性胃食管反流的患者中使用抗酸劑并不能改善哮喘控制，但有可能增加呼吸道感染的危險[16]，因此臨床尚不推薦在重癥兒童哮喘中常規(guī)使用抗酸劑。哮喘與兒童肥胖的關系尚未完全明了，已知的因素包括炎癥通路的改變、機體的適應和呼吸力學異常等。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與哮喘相關，部分患者能通過腺樣體切除術治療OSA，使哮喘控制得到一定的改善[17]。

心理狀態(tài)評估在兒童重癥哮喘管理中的作用不容忽視，哮喘可以增加心理性疾病的共患率，而且兩者的作用是相互影響的。研究表明，約半數(shù)成人哮喘患者存在壓抑等心理障礙，而心理問題可影響哮喘控制，導致治療的依從性下降、增加哮喘癥狀的頻率并可能增加氣道炎癥[18]。有嚴重憂郁癥狀的母親往往對孩子哮喘的癥狀顯得束手無策，這些家長將其哮喘孩子送至急診就診的機會增加40%[19]。因此對于兒童重癥哮喘患者及其照料者都要進行心理性疾病共患的評估。必要時可邀請心理醫(yī)師參與疾病的管理，對患者和照料者進行詳細的精神健康評估。

3 兒童重癥哮喘的治療

部分患者雖然經(jīng)過以上評估和處理，仍然需要使用高劑量ICS聯(lián)合治療維持控制，或者即使高強度治療哮喘仍然未控制。國內(nèi)外哮喘指南中的第5級治療都將口服激素作為這些重癥哮喘附加治療的主要用藥[2,7]，雖然部分患者加用口服激素治療后有助于哮喘的控制，如成人重癥哮喘有30%需要在ICS的基礎上加用口服激素才能維持一定程度的哮喘控制[7]。但是有研究顯示，兒童重癥哮喘對全身激素治療反應的敏感性有別于成人，僅11%的重癥哮喘兒童對全身激素治療有完全治療效應，遠低于成人[20]。重癥哮喘分子表型隊列研究也顯示，在兒童重癥哮喘患者中，不但有以嗜中性粒細胞為主的激素抵抗型哮喘表型，還存在以嗜酸性粒細胞為主的激素抵抗型哮喘表型[21]。同時考慮到兒童使用全身激素的近、遠期不良反應，在兒童重癥哮喘的控制治療中，應慎重使用全身激素。

非激素類藥物是兒童重癥哮喘治療的優(yōu)選附加治療[7]。長效抗膽堿能藥物噻托溴銨已被推薦用于6歲及以上的兒童，近期研究顯示，在ICS基礎上加用每日1次5 μg噻托溴銨，安全性和耐受性良好，可改善最大第一秒用力呼氣容積(FEV1)[22]。從實際考慮，噻托溴銨具有長效支氣管舒張效應，可能對于重癥哮喘患者因為過多使用短效β2受體激動劑(SABA)而導致的β受體敏感性下降的危險是有益的。對于非過敏性哮喘的患者可能更有價值，因為他們對生物治療獲益的可能性較小。

生物制劑是最近數(shù)十年來發(fā)展最迅速的哮喘控制附加治療，國外至少已有3種單克隆抗體被批準用于18歲以下兒童的治療，國內(nèi)目前僅有奧馬珠單抗被批準用于6歲及以上兒童的治療。研究表明，奧馬珠單抗可以降低40%的兒童哮喘急性發(fā)作，并降低ICS和長效β2受體激動劑(LABA)的應用及增加無癥狀天數(shù)[23]。同時患者與IgE相關的共患疾病，如蕁麻疹、濕疹、食物過敏和過敏性鼻炎也可能從奧馬珠單抗治療中額外獲益。

雖然兒童重癥哮喘患病率低于成人，但所致原因更復雜多樣，在對兒童哮喘控制不良的患者進行藥物升級治療前需進行全面準確的評估，兒童重癥哮喘對激素治療的敏感性低，一旦診斷明確應盡早考慮多藥聯(lián)合治療方案，并需定期隨訪、評估、及時調(diào)整治療方案。