抗癌藥物埃博霉素的生產(chǎn)及工藝發(fā)展

田露 薛仁政 張志敏 薛春仙 沈蘭芳 龔國利

（1. 陜西科技大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，西安 710021；2. 陜西省微生物研究所，西安 710043）

埃博霉素是一類以16元大環(huán)內(nèi)脂為中心體的天然細(xì)胞毒性化合物［1］，到目前為止已有6種埃博霉素及其衍生物被報(bào)道（圖1）。1993年德國生物技術(shù)研究中心（GBF）的H?fle等［2］首先從南非的一處河灘土壤中分離得到了一株具有細(xì)胞毒性及抗菌活性的黏細(xì)菌——纖維堆囊菌So ce90菌株。兩年后，默克研究院的Bollag等［3］在大規(guī)模篩選微管抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)并命名了這種具有抑菌活性的物質(zhì)，即埃博霉素A和B。埃博霉素主要通過在低濃度條件下誘導(dǎo)微管蛋白在沒有鈣離子、微管偶聯(lián)蛋白及三磷酸鳥苷（Guanosine triphosphate，GTP）的情況下，同微管蛋白N端第31位氨基酸與217-231位氨基酸結(jié)合，從而促進(jìn)三磷酸鳥苷依賴性微管蛋白聚合形成穩(wěn)定微管［4-6］。這也就導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的紡錘體出現(xiàn)異常，進(jìn)而使有絲分裂過程中的分離受阻，由此達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的功效。

埃博霉素也可通過和其他藥物聯(lián)合從而殺滅癌細(xì)胞，對(duì)耐紫杉醇等藥物的癌細(xì)胞也具有良好的療效，一些全合成的埃博霉素衍生物不僅可以抑制惡性腫瘤的生長(zhǎng)，甚至還可以使惡性腫瘤收縮乃至消失［7-8］。然而天然的埃博霉素在細(xì)胞體內(nèi)具有毒性高、選擇性差、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，且國內(nèi)目前還沒有達(dá)到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)埃博霉素的條件，但其巨大的藥用價(jià)值及市場(chǎng)前景已經(jīng)引起了生物、醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域的高度重視，未來極有可能成為繼紫杉醇之后的又一高效抗癌藥［9-16］。已有一個(gè)埃博霉素藥物伊沙匹?。↖xabepilone）由美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)成為第一個(gè)上市的埃博霉素藥物IXEMPRA，標(biāo)志了埃博霉素抗癌新藥開發(fā)的重大成就。

圖1 埃博霉素主要化合物的結(jié)構(gòu)

1 埃博霉素的合成

1996年，Gerth等［4］首先通過天然的纖維堆囊菌So ce90菌株生產(chǎn)出了埃博霉素A和B，其產(chǎn)率分別達(dá)到22 mg/L和11 mg/L，但后來的許多研究小組均未能成功復(fù)現(xiàn)其結(jié)果，并且這一產(chǎn)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)埃博霉素的需求。因此，研究人員針對(duì)如何通過其他方法來提高埃博霉素及其衍生物的產(chǎn)量展開了漫長(zhǎng)的研究，主要通過以下幾種方法進(jìn)行合成。

1.1 化學(xué)合成法

自Gerth等［4］由黏細(xì)菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)埃博霉素以來，除了通過常規(guī)的生物合成法來制備埃博霉素以外，因其相對(duì)簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)也使得人們不斷嘗試?yán)没瘜W(xué)合成法來制備埃博霉素，并試圖通過全合成和化學(xué)修飾來獲得其衍生物。目前已知的埃博霉素化學(xué)合成法大約有30余種，其中典型的包括羥醛縮合成環(huán)法、烯烴復(fù)分解成環(huán)法和內(nèi)酯化成環(huán)法等。然而由于目前已建立的化學(xué)合成法其合成路線都十分冗長(zhǎng)、分離提純成本極高且產(chǎn)率較低，真正具有商業(yè)價(jià)值的化學(xué)合成路線并不多［17］。

另外，盡管目前通過化學(xué)合成法合成埃博霉素及其衍生物的技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，但改變這些天然產(chǎn)物的骨架仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)?；诖?，德國的Müller［17］曾提出一種通過化學(xué)改造改變這些天然產(chǎn)物骨架的替代方法——通過基因工程技術(shù)在闡明生產(chǎn)該有機(jī)體的理論基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出合理的生物合成途徑，并將其稱為“組合生物合成法”，特別是與半合成方法相結(jié)合來改變其天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。同時(shí)，在了解了控制該生物合成調(diào)節(jié)機(jī)制的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步提高天然產(chǎn)物中埃博霉素的產(chǎn)量，或是將整個(gè)基因簇轉(zhuǎn)移到異源宿主中，以更好地進(jìn)行遺傳改良及過表達(dá)來提高埃博霉素的產(chǎn)量。

1.2 生物合成法

由于埃博霉素只是黏細(xì)菌正常生命活動(dòng)過程中的一種次級(jí)代謝產(chǎn)物，這也決定了天然細(xì)菌中埃博霉素的含量較低；另一方面，化學(xué)合成法的技術(shù)雖然已經(jīng)相對(duì)成熟，但復(fù)雜的分離提取過程卻使得工業(yè)化生產(chǎn)埃博霉素變得遙遙無期。因此，不少研究人員試圖通過克隆微生物天然產(chǎn)物生物合成基因簇并使其在合適的宿主中異源表達(dá)來優(yōu)化埃博霉素的生產(chǎn)或產(chǎn)生新的衍生物［18-19］。截至目前，已發(fā)現(xiàn)的可用于生物合成埃博霉素的異源宿主主要有共色鏈霉菌、委內(nèi)瑞拉鏈霉菌、大腸桿菌、腐敗假單胞菌和黃色黏球菌等［20-21］。

2000年，Tang等［22］首先克隆并測(cè)序了在含細(xì)胞毒性的纖維堆囊菌中負(fù)責(zé)埃博霉素生物合成的基因簇，這些基因簇共編碼一個(gè)負(fù)載模塊、一個(gè)非核糖體肽合成酶模塊、8個(gè)聚酮合成酶模塊和一個(gè)P450環(huán)氧化酶組成，其中P450環(huán)氧化酶用于將脫氧-埃博霉素轉(zhuǎn)化成埃博霉素（圖2），這些基因在共色鏈霉菌中共同表達(dá)并產(chǎn)生了埃博霉素A和B，由此證明了共色鏈霉菌可用于菌株改良，且生長(zhǎng)速度比天然生產(chǎn)者快10倍。通過將65.4 kb的包涵了整個(gè)埃博霉素基因簇的纖維素鏈球菌DNA插入到黃色黏球菌的染色體中由此制得了可產(chǎn)埃博霉素A和B的菌株，并通過構(gòu)建含埃博霉素突變的P450環(huán)氧化酶菌株，成功生產(chǎn)出可產(chǎn)埃博霉素C和D的菌株［23-24］。

圖2 埃博霉素生物合成基因簇的遺傳圖譜

相比于天然生物合成法和化學(xué)合成法，通過基因工程修飾后的異源宿主產(chǎn)出埃博霉素的能力無論是從純度還是產(chǎn)量方面都有了質(zhì)的提升，然而由于埃博霉素對(duì)異源宿主產(chǎn)生的細(xì)胞毒性使得異源宿主的產(chǎn)量仍無法達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)埃博霉素的需求。因此，如何進(jìn)一步提高埃博霉素在異源宿主中的產(chǎn)量無疑成為了國內(nèi)外當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

1.2.1 啟動(dòng)子對(duì)異源宿主生物合成產(chǎn)量的影響 通過RNA聚合酶識(shí)別并結(jié)合啟動(dòng)子DNA序列來啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄作為轉(zhuǎn)錄的分子調(diào)控機(jī)制之一，這提示我們可通過啟動(dòng)子使宿主的異源基因過表達(dá)從而提高產(chǎn)量。然而由于迄今為止關(guān)于埃博霉素生物合成啟動(dòng)子的研究仍相對(duì)較少，黃黏球菌作為提高埃博霉素產(chǎn)量的最佳宿主之一，也正是因?yàn)槿狈τ行У膯?dòng)子從而阻礙了其產(chǎn)量進(jìn)一步提升的空間［25］，因此，如何選擇和設(shè)計(jì)一種有效的啟動(dòng)子來提高埃博霉素產(chǎn)量也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。

2018年，Yue等［25］用兩個(gè)內(nèi)源強(qiáng)啟動(dòng)子P-pilA和P-groEL1替換黃色黏球菌埃博霉素生物合成基因簇的原始啟動(dòng)子P-epo，相比于只在穩(wěn)定期起作用的原始啟動(dòng)子，兩個(gè)內(nèi)源強(qiáng)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄能力雖然在生長(zhǎng)階段很強(qiáng)，但在生長(zhǎng)后期卻大幅降低，綜合產(chǎn)量仍低于前者。但若進(jìn)一步通過串聯(lián)重復(fù)啟動(dòng)子而轉(zhuǎn)錄整個(gè)埃博霉素基因簇（其模式雖與P-epo相似，但在促進(jìn)埃博霉素產(chǎn)生方面明顯高于P-epo），可使總產(chǎn)量從10 mg/L增加到21.8 mg/L，轉(zhuǎn)錄水平提高近2倍，產(chǎn)量提高約1.8倍，且仍有進(jìn)一步改進(jìn)的余地。Yue等［25］的研究無疑證明了不同轉(zhuǎn)錄方式能顯著地影響啟動(dòng)子控制埃博霉素基因表達(dá)的效率，同時(shí)也為在具有有限已知啟動(dòng)子的宿主中開發(fā)有效的啟動(dòng)子來產(chǎn)生有價(jià)值的次生代謝產(chǎn)物提供了獨(dú)特的見解。

1.2.2 通過轉(zhuǎn)座子將基因簇導(dǎo)入異源宿主 轉(zhuǎn)座子作為基因組中一段可移動(dòng)的DNA序列，由于其可從原位上單獨(dú)復(fù)制或斷裂下來，經(jīng)環(huán)化后插入另一位點(diǎn)，并對(duì)其后的基因起調(diào)控作用，因此常將這一過程用于解釋生物遺傳進(jìn)化中分子作用引起的一系列現(xiàn)象，同時(shí)也為基因工程和分子生物學(xué)研究提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)［26］。

Fu等［27］在 Bryan等［28］研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)可通過轉(zhuǎn)座子將大型轉(zhuǎn)基因傳遞到異源宿主。他們用基因重組技術(shù)來改造埃博霉素基因簇用以在異源宿主中表達(dá)，并通過拼接技術(shù)成功從兩個(gè)克隆基因簇中重構(gòu)出了58 kb的埃博霉素基因簇，之后用異源宿主中的啟動(dòng)子替換原埃博霉素的啟動(dòng)子，從而在異源宿主黃鏈球菌中轉(zhuǎn)染并表達(dá)了工程基因簇，其產(chǎn)量達(dá)到了500 mg/L。2017年，Bian等［29］又通過電穿孔技術(shù)建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化體系，將來自纖維堆囊菌的56 kb埃博霉素生物合成基因簇通過隨機(jī)轉(zhuǎn)座導(dǎo)入到伯克霍爾德氏菌DSM 7029菌株的染色體中，經(jīng)檢測(cè)共發(fā)現(xiàn)兩種啟動(dòng)子（TN5-KAN和PTET）在該菌株中起作用。在經(jīng)過培養(yǎng)基優(yōu)化、外源甲基丙二酰-輔酶A生物合成途徑的引入和稀有tRNA基因的過表達(dá)（宿主改良）使得埃博霉素的總產(chǎn)量增加了約75倍，達(dá)到307 μg/L，且產(chǎn)量仍有提升的余地，這一研究也對(duì)其他黏細(xì)菌性聚酮合成酶和非核糖體肽合成酶的異源表達(dá)和加速基因組挖掘過程具有廣泛的指導(dǎo)作用。

1.2.3 CRISPR-dCas9技術(shù)在埃博霉素合成中的應(yīng)用 CRISPR-dCas9基因編輯技術(shù)是一種對(duì)靶向基因進(jìn)行特定DNA修飾的技術(shù)，其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活技術(shù)更是一種適用范圍廣泛的可用于提高微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄效率的技術(shù)［30］。Peng等［31］首先通過優(yōu)化Cas9密碼子使其與黃色黏球菌相匹配，并通過基因突變使核酸酶失活，從而在黏細(xì)菌中構(gòu)建并激活了用于微生物次生代謝產(chǎn)物生物合成的CRISPR/dCas9激活體系，然后比較了不同酶和激活蛋白對(duì)埃博霉素的產(chǎn)生和生物合成基因表達(dá)的改善效果，我們確定dCas9激活子的過表達(dá)促進(jìn)了埃博霉素的生成。這也是首例在黏細(xì)菌中構(gòu)建CRISPR/dCas9激活系統(tǒng)并測(cè)定其對(duì)微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的激活作用的應(yīng)用實(shí)例。

2 生物法合成埃博霉素基礎(chǔ)上的產(chǎn)量提升

無論研究人員通過何種方法來生產(chǎn)埃博霉素或是其衍生物，他們都需要面對(duì)如何進(jìn)一步提升其產(chǎn)量的問題，產(chǎn)量的高低直接決定了其研究成果的普及程度。目前最常見的方法就是通過物理、化學(xué)誘變來提高埃博霉素的產(chǎn)量，典型的實(shí)例包括美國BMS公司通過傳統(tǒng)的誘變育種技術(shù)（紫外及硝基胍誘變）來提高埃博霉素B的產(chǎn)量，國內(nèi)方面諸如龔國利等［32］通過化學(xué)誘變來提升埃博霉素A和B的產(chǎn)量，而除此以外還有一些特殊的方法可用于提高埃博霉素的產(chǎn)量。

2.1 通過全基因組改組育種方法提高產(chǎn)量

對(duì)次級(jí)代謝產(chǎn)物而言，其合成主要是由微生物細(xì)胞內(nèi)的多酶體系催化完成的，多酶體系中的各個(gè)酶由分散或連鎖的結(jié)構(gòu)基因編碼，但由于人們至今仍不了解完整的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成基因的性質(zhì)，因此很難通過定向育種完成次級(jí)代謝產(chǎn)物產(chǎn)生菌的基因改造，在這樣的背景下Zhang等［33］于1998年在DNA重排（DNA shuffling）育種技術(shù)的基礎(chǔ)上提出了全基因重排（Genome shuffling）育種技術(shù)，即對(duì)原始菌株進(jìn)行誘變育種從而獲得多個(gè)產(chǎn)量有所提高的菌株，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建突變候選株文庫，再將這些表型提高的菌株作為首輪多親本融合的直接親株進(jìn)行多親株的融合，使其全基因組進(jìn)行隨機(jī)重組，獲得第一代融合株，再以其作為下一輪起始時(shí)的原始菌株并重復(fù)上述操作，最終從獲得的突變體庫中篩選出性狀被提升的目的菌株。

2012年，龔國利等［34］對(duì)全基因組改組育種方法進(jìn)行了改良——在遞歸原生質(zhì)體融合的過程中增加了原生質(zhì)體的誘變過程，并用改良后的全基因組改組育種方法選育埃博霉素B高產(chǎn)菌株，在經(jīng)過3輪全基因組改組育種后成功選育到了2株遺傳穩(wěn)定的高產(chǎn)埃博霉素B重組菌株，其中一株重組菌株埃博霉素B的產(chǎn)量達(dá)到了42.5 mg/L，相比于原始菌株產(chǎn)量（13.8 mg/L）提高了3倍。這無疑證明了證明改良后的基因組重組技術(shù)不僅能有效提高埃博霉素B的產(chǎn)量，且比傳統(tǒng)的基因組重組技術(shù)更為高效。

2.2 通過糖基化修飾提高產(chǎn)量

蛋白質(zhì)的糖基化是一種在蛋白質(zhì)翻譯后進(jìn)行修飾的過程，在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下糖被轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體上的蛋白質(zhì)，并與蛋白質(zhì)上的氨基酸殘基相結(jié)合形成糖苷鍵，在經(jīng)過一系列的修飾后可轉(zhuǎn)化為糖蛋白［35］。

基于此，Gao等［36］提出化學(xué)法對(duì)該化合物進(jìn)行半乳糖基化修飾并用發(fā)酵法合成埃博霉素B，從而使高活性的埃博霉素選擇性地積聚在腫瘤細(xì)胞中，且在正常細(xì)胞中的豐度降低，由此達(dá)到選擇性殺傷癌細(xì)胞的目的，這樣不僅可以降低埃博霉素的毒性，還可提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向治療。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，游離埃博霉素B與半乳糖化埃博霉素B的細(xì)胞毒性比為150左右，這也為埃博霉素糖苷靶向治療癌癥提供了一條新思路。

2.3 通過調(diào)節(jié)細(xì)菌負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子提高產(chǎn)量

Yue等［37］通過鑒定埃博霉素生物合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器ESI發(fā)現(xiàn)，它可與埃博霉素啟動(dòng)子結(jié)合以下調(diào)基因簇中所有基因的轉(zhuǎn)錄從而影響埃博霉素的合成，ESI的過量表達(dá)抑制了埃博霉素的產(chǎn)生，而該基因的失活促進(jìn)了埃博霉素的產(chǎn)生，其產(chǎn)量可由9.9 mg/mL增加到13.7 mg/mL，這也是第一個(gè)為埃博霉素生物合成鑒定的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子。然而，因?yàn)镋SI基因僅存在于一些黏細(xì)菌基因組中所以這一調(diào)節(jié)方式在黏細(xì)菌中并不普遍，并且由于原核生物中沒有組蛋白，其詳細(xì)的分子功能模式需要進(jìn)一步研究。

2.4 通過調(diào)節(jié)pH值提高產(chǎn)量

Han等［38］通過使用最新的測(cè)序技術(shù)對(duì)So0157-2菌株進(jìn)行基因組測(cè)序，并在不同的pH條件下測(cè)量比較其轉(zhuǎn)錄組。結(jié)果顯示，基因組的擴(kuò)展受多種內(nèi)部和外部因素影響。但值得注意的是，通過數(shù)據(jù)分析他們發(fā)現(xiàn)通過摻入外源遺傳物質(zhì)和復(fù)制內(nèi)源基因會(huì)出現(xiàn)一種獨(dú)特的堿式pH改善途徑，這也證明埃博霉素的產(chǎn)量一定程度上與其pH值有關(guān)。

3 發(fā)酵液中埃博霉素的分離提取

相比于化學(xué)合成法在生產(chǎn)過程中高昂的成本、復(fù)雜的制備及分離提取流程，發(fā)酵法通過現(xiàn)代工程技術(shù)手段，利用微生物的某些特定功能，可以有目的的得到大量純度較高且不含抗原的生物制品。而通過對(duì)埃博霉素產(chǎn)生菌纖維堆囊菌進(jìn)行改造并優(yōu)化其發(fā)酵工藝，一定程度上可以說是現(xiàn)階段工業(yè)化生產(chǎn)埃博霉素的最佳途徑，但是由于埃博霉素作為一種次級(jí)代謝產(chǎn)物所存在的負(fù)反饋抑制和黏細(xì)菌在液體環(huán)境中存在聚團(tuán)非均勻生長(zhǎng)特性，使得埃博霉素的發(fā)酵產(chǎn)量遠(yuǎn)低于預(yù)期，而在培養(yǎng)過程中加入固相吸附劑無疑是原位提取埃博霉素并進(jìn)一步提高其發(fā)酵產(chǎn)量的方法之一。

3.1 大孔吸附樹脂法

大孔吸附樹脂作為一種不含交換基團(tuán)的高分子吸附樹脂，可通過物理吸附從水溶液中選擇性的吸附有機(jī)物。因其具有不溶于酸、堿及各種有機(jī)溶劑、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、吸附量大且吸附速率較快、比表面積大、選擇性好、解吸條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、環(huán)境等多個(gè)領(lǐng)域。而利用大孔吸附樹脂來進(jìn)行埃博霉素的大規(guī)模分離提取就是其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的一個(gè)典型案例，這也是目前國內(nèi)應(yīng)用較為普遍的一個(gè)方法。

其中比較出色的包括劉斯淼等［39］通過直接吸附流經(jīng)HLD-16大孔樹脂的發(fā)酵液中的埃博霉素從而達(dá)到分離提取的目的，經(jīng)分離提取后埃博霉素的產(chǎn)量可達(dá)到 2.105 2 mg/L；此外，還有張慶林等［40］通過利用大孔樹脂和硅膠層析技術(shù)來進(jìn)行埃博霉素的大規(guī)模分離提取，其中埃博霉素B的產(chǎn)量可達(dá)到9.9 mg/L，經(jīng)兩步純化后純度可達(dá)到95%；胡瑋等［41］通過利用混合樹脂吸附、固液分步萃取、分子篩層析、結(jié)晶和高效液相分離等手段，從黏細(xì)菌發(fā)酵液中成功分離提取出埃博霉素埃博霉素A和B，其收率達(dá)到80%以上。

3.2 多孔陶瓷吸附法

多孔陶瓷材料是一種以剛玉砂、碳化硅、堇青石等為主料、經(jīng)成型和特殊高溫?zé)Y(jié)工藝制備的一種具有高開口氣孔率的多孔性陶瓷材料，除了可以用作諸如催化劑載體、微晶載體和藥劑載體等功能性載體外。因其具有耐高溫、耐腐蝕、極佳的吸附能力和良好的生物、化學(xué)惰性等優(yōu)點(diǎn)，故而也可用于醫(yī)藥工業(yè)中的疫苗、酶、病毒、核酸、蛋白質(zhì)等生理活性物質(zhì)的濃縮、精制和分離提取等。龔國立等通過造孔劑法并對(duì)多孔陶瓷進(jìn)行改性成功制備出一種特殊硅藻土基多孔陶瓷，經(jīng)檢測(cè)改性的硅藻土基多孔陶瓷吸附固定纖維堆囊菌發(fā)酵后，埃博霉素產(chǎn)量可達(dá)到65.7 mg/L，多孔陶瓷固定量量達(dá)0.042 g/g［42-43］。

4 展望

自20世紀(jì)90年代紫杉醇上市以來，它已經(jīng)為數(shù)以千萬罹患癌癥的人們帶來了一線希望，其在臨床方面所取得的成就延福至今，但由于紫杉醇受到來源及耐藥性等諸多因素的限制，仍有許多不盡人意之處。而埃博霉素的問世可以說是彌補(bǔ)了紫杉醇絕大多數(shù)的缺點(diǎn)，其中最重要的便是相比于紫杉醇需要從植物中提取獲得，埃博霉素通過從微生物中提取就可獲得的這一天然優(yōu)勢(shì)也決定了埃博霉素的生產(chǎn)成本將遠(yuǎn)低于紫杉醇。盡管目前埃博霉素的產(chǎn)量仍有許多不盡人意之處，但隨著研究的不斷深入這一缺陷終將得到解決，屆時(shí)，埃博霉素必將以其高效且廉價(jià)的價(jià)格成為21世紀(jì)的抗癌先鋒之一。