關(guān)聯(lián)規(guī)則在中醫(yī)藥方劑專利挖掘中的應用

數(shù)據(jù)挖掘(Data Mining)是應用一系列技術(shù)從大型數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)倉庫中提取人們事先未知而潛在有用的隱含信息和知識的過程[1]。常用的數(shù)據(jù)挖掘方法主要有關(guān)聯(lián)規(guī)則、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹及聚類分析等[2]。在醫(yī)學領(lǐng)域，關(guān)聯(lián)規(guī)則常用來發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間隱含的關(guān)聯(lián)關(guān)系，如疾病與癥狀間的關(guān)聯(lián)規(guī)則[3]、疾病并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)研究[4]、用藥和方劑配伍規(guī)則研究[5]、“病癥-辨證-處方”關(guān)聯(lián)研究[6]、分析藥物間的相互作用[7]、藥品分類和劑型關(guān)聯(lián)分析[8]、癥狀與藥物間的關(guān)聯(lián)關(guān)系[9]及利用關(guān)聯(lián)規(guī)則輔助檢測分析心理健康[10-11]等。近年來，中醫(yī)藥發(fā)展上升為國家戰(zhàn)略，為全面振興中醫(yī)藥，國家先后出臺了一系列政策促進和激勵經(jīng)典名方的現(xiàn)代化開發(fā)、利用和保護。2016年發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016-2030年)》強調(diào)，要加強中醫(yī)藥傳統(tǒng)知識保護與技術(shù)挖掘[12]。中醫(yī)藥專利中蘊含著大量有價值的信息，因此本文擬通過對治療濕疹的中醫(yī)藥專利進行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘分析，探尋其用藥規(guī)律，為濕疹的中醫(yī)藥治療提供客觀依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

1.1.1 檢索策略

本文通過檢索國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫，得到基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，檢索式為“申請日≥20100101 AND 發(fā)明名稱=(濕疹) AND IPC分類號=(A61K36) AND 關(guān)鍵詞=(方劑 OR 制劑 OR 組合物)”。

1.1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

本文主要參照《中藥大辭典》[13]，輔以藥標網(wǎng)的《中國藥典》2015年版為參考，對藥方中的中藥名稱進行規(guī)范化、標準化處理，即異名、俗名等統(tǒng)一修改為中藥正名，如將“生地”統(tǒng)一為“生地黃”，“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”等。

1.2 研究方法與具體流程

1.2.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則與關(guān)聯(lián)分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則指出現(xiàn)在同一事件中的不同項的相關(guān)性，是形如X→Y的蘊含表達式。關(guān)聯(lián)規(guī)則的強度用支持度和置信度度量。支持度指關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的頻率，反映規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度；置信度表示構(gòu)成關(guān)聯(lián)規(guī)則的前項集X發(fā)生時，后項集Y的發(fā)生概率[14]。此外，本文引入提升度這一衡量指標，用來表示關(guān)聯(lián)規(guī)則的準確度。提升度指置信度與后項集Y的比值，一般來講，只有當比值大于1時，所產(chǎn)生的規(guī)則才有意義[15]。

1.2.2 Apriori算法

Apriori算法是由Agrawal等人[16]提出的。該算法采用層次順序搜索的迭代方法來完成挖掘工作，具體過程是：首先找出符合支持度所設(shè)閾值的頻繁1-項集，記為L1；在L1的基礎(chǔ)上挖掘頻繁2-項集，記為L2；重復上述步驟直到無法挖掘更多的頻繁K-項集為止。每挖掘一層L1就需要將整個數(shù)據(jù)庫掃描一遍[17]。

1.2.3 具體關(guān)聯(lián)分析流程

摘錄濕疹藥方，將摘錄的藥方按標準篩選后，導入書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)[18]，對藥用頻次進行統(tǒng)計，生成詞篇矩陣，導出至Excel表格，對數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)置，設(shè)置真值為T，反之為F，組成藥物事實表。將該表導入到SPSS Clementine 12.0源中的“Excel”節(jié)點，選取字段選項中的“類型”節(jié)點連接到數(shù)據(jù)源，然后將該節(jié)點連接到建模中的“Apriori”節(jié)點以及圖形中的“網(wǎng)絡(luò)”節(jié)點等，形成數(shù)據(jù)流。按順序執(zhí)行數(shù)據(jù)流，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。

2 結(jié)果與分析

2.1 藥物頻次統(tǒng)計結(jié)果及分析

本文將國家知識產(chǎn)權(quán)局數(shù)據(jù)庫中檢索到的治療濕疹專利數(shù)據(jù)按照納入、排除標準篩選后，共得藥方497首、藥物1 203味。藥物使用總頻次為5 887次，其中用藥頻次大于50次的藥物共有20味，具體結(jié)果如表1所示。按照使用頻次，前10味藥依次為苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、甘草、蛇床子、防風、金銀花、荊芥、蟬蛻。

表1 高頻藥物頻次頻率

2.2 藥物類別頻次統(tǒng)計結(jié)果及分析

參照《臨床中藥學》[19]，按照功效對藥物(頻次≥40)進行分類(表2)。

表2 高頻藥物類別頻次

由表2可知，清熱藥使用頻次高居首位，包含清熱燥濕藥、清熱解毒藥、清熱涼血藥，具有清熱、燥濕、解毒、涼血等功效。有效針對濕疹的病因，是有效治療濕疹最常用的藥類。

解表藥有發(fā)散表邪之功效，依據(jù)主治病證的不同，又有發(fā)散風寒、發(fā)散風熱之別?！鞍W自風而來”“止癢必先疏風”，表證夾濕者，宜選用兼有祛風勝濕作用的解表藥，故諸方又多以防風、荊芥二者相配，以達祛風止癢之功效[20]。

由此可見，核心藥物以清熱藥、解表藥、利濕藥為主，這與該病的清熱、利濕、祛風三大重要治療方法相符合。

濕疹之邪傷陰耗氣，而且多用苦寒藥物，容易傷及脾胃，傷津耗液，陰損及陽，往往導致氣陰兩虛，故而濕疹的治療應以清熱疏風利濕為主，兼顧補虛[21]。

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果及分析

設(shè)置最小支持度及最小置信度閾值，分別為10%、60%，最大前項數(shù)設(shè)為5，按順序執(zhí)行數(shù)據(jù)流，共得到51條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，提升度均大于1，即所得規(guī)則都有意義。其中關(guān)聯(lián)規(guī)則的含義為：當“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時，右側(cè)可能會出現(xiàn)的藥物；“置信度”表示當“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時，右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率[22]。

2.3.1 兩味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置閾值后，一共得到了15條藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則 (表3) 。

表3 兩味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

由表3可知，“黃柏→苦參”這一規(guī)則支持度最高，達到36.22%。二者同屬清熱燥濕藥，苦參藥性苦寒，有清熱燥濕、殺蟲止癢之功效；黃柏性味苦寒，有清熱燥濕兼瀉火解毒之功效。兩味藥相須而用以增強清熱燥濕之功效，提高療效[23]。置信度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則為“蛇床子→苦參”，達到71.76%。

2.3.2 三味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置閾值后，共得到30條三味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(表4)。從表4中可知，支持度最高的規(guī)則有“白鮮皮+苦參→地膚子”、“白鮮皮+苦參→黃柏”，達到23.74%；置信度最高的規(guī)則為“地膚子+黃柏→白鮮皮”，達到85.14%。

表4 三味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

蛇床子，性辛、苦、溫燥，既善燥濕殺蟲，又善祛風，風濕除，蟲被滅，癢自可止，故對濕疹濕瘡療效甚佳。其性溫，尤宜于風寒濕邪所致者。對于郁久化熱或濕熱所致者，須與清熱燥濕解毒之品同用，以防其性溫助熱?？鄥ⅰⅫS柏為清熱燥濕藥，白鮮皮為清熱解毒藥。

在表4中，含有蛇床子的規(guī)則為“蛇床子+苦參→黃柏”“蛇床子+黃柏→苦參”“蛇床子+白鮮皮→苦參”“蛇床子+白鮮皮→地膚子”“蛇床子+地膚子→白鮮皮”“蛇床子+地膚子→苦參”，由此可知符合蛇床子用于治療濕疹時的配伍特點。

地膚子，性辛、苦，寒，有清熱利濕、祛風止癢之功效。地膚子能祛除皮膚中濕熱與風邪而止癢，用于濕疹濕瘡、風疹瘙癢，常與白鮮皮、荊芥、蟬蛻等清熱燥濕、祛風止癢藥配伍。由“白鮮皮+苦參→地膚子”“地膚子+苦參→白鮮皮”“地膚子+白鮮皮→苦參”“地膚子+黃柏→白鮮皮”“荊芥+苦參→地膚子”“荊芥+白鮮皮→地膚子”“蟬蛻+白鮮皮→地膚子”關(guān)聯(lián)規(guī)則可知，本文所得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則符合地膚子的配伍特點。

2.3.3 四味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置閾值后，共得到6條四味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(表5)。從表5可知，“白鮮皮+黃柏+苦參→地膚子”這一關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高，達到14.49%；“蛇床子+地膚子+白鮮皮→苦參”這一關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度最高，達到78%。

表5 四味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.4 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

網(wǎng)狀圖可對數(shù)據(jù)進行可視化挖掘，直觀、形象地反映出藥物之間的關(guān)聯(lián)強度。其中粗線表示強鏈接，細線表示中等鏈接，虛線表示弱鏈接。圖1顯示，與苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子等相關(guān)的鏈接較多，與通過Apriori模型挖掘出的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果相似。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

3 結(jié)論

本文通過對國家知識產(chǎn)權(quán)局數(shù)據(jù)庫中治療濕疹的方劑進行檢索、挖掘、關(guān)聯(lián)分析，得出在497首方劑中使用頻次超過50次的藥物20種、關(guān)聯(lián)配伍規(guī)則51則。對中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)律挖掘多達4味，即4-項集的挖掘分析，并按照功效對藥物(頻次≥40)進行分類，得出治療濕疹的核心藥物以清熱藥、解表藥、利濕藥為主，這與該病的清熱、利濕、祛風三大重要治療方法相符合。

在挖掘出的全部規(guī)則中，支持度最高的為“黃柏→苦參”，達到36.22%，說明黃柏、苦參常兩兩同時出現(xiàn)。該藥對均為清熱燥濕藥，兩味藥相須而用，有助于增強清熱燥濕效果；置信度最高的為“地膚子+黃柏→白鮮皮”，達到85.14%，說明當?shù)啬w子和黃柏被選入藥方使用時，白鮮皮被選入的概率為85.14%，顯示了較為密切的配伍關(guān)系。

在四味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中，共涉及苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、蛇床子5味中藥，說明這些藥物在治療濕疹中配伍相對固定、較為可靠。每項藥物組合均含有苦參與白鮮皮這兩味藥，所屬范疇分別是清熱燥濕藥、清熱解毒藥，說明治療濕疹的藥方常以清熱藥為主要藥物。

4 結(jié)語

本文通過對高頻藥物藥性及其關(guān)聯(lián)規(guī)律進行分析，得出在治療濕疹時最常使用的配伍藥物，符合濕疹治療的用藥特點，由此驗證了關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在中醫(yī)藥方劑專利挖掘中的有效性，為中醫(yī)藥傳統(tǒng)知識保護與技術(shù)挖掘提供了可行性途徑。