USH2綜合征型耳聾的基因型與表型特征研究進展*

吳玉森 王秋菊

USH2綜合征型耳聾，是最常見的Usher綜合征亞型，表現(xiàn)為先天性中至重度聽力損失，遲發(fā)型漸進性視網(wǎng)膜色素變性(又稱色素性視網(wǎng)膜炎)，且不伴有前庭功能異常，其發(fā)病率約占Usher綜合征的56%～67%。Usher綜合征又稱遺傳性耳聾-色素性視網(wǎng)膜炎綜合征，是一個涉及聽力下降、視網(wǎng)膜色素變性，伴或不伴有前庭功能障礙的常染色體隱性遺傳??；根據(jù)其表型可分為三種亞型，分別為USH1、USH2、USH3型。Usher綜合征發(fā)病率占2/10萬～6.2/10萬，最新報告的美國新生兒發(fā)病率達1/6 000(2015年)。目前國際上對USH2綜合征型耳聾的視網(wǎng)膜色素變性特征研究較為豐富，但對聽力學表型特征及前庭功能特征研究分析較為欠缺。由于USH2綜合征型耳聾發(fā)病年齡、聽力損失程度不同、遲發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性、基因型表型異質(zhì)性等特點，熱點變異及基因區(qū)域限制變異的存在，使得臨床醫(yī)生對于USH2綜合征型耳聾的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、干預及預后的判斷較為困難。本文對近年來對USH2綜合征型耳聾的表型特征、檢查、臨床表型-基因型相關(guān)性、表型異質(zhì)性、治療及預后等綜述如下。

1 USH2綜合征型耳聾臨床表型特征及相關(guān)檢查

USH2綜合征型耳聾作為臨床上發(fā)病率最高的Usher綜合征亞型，患者聽力損失的發(fā)病年齡約為8月齡～14歲(平均年齡5歲)[1]，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病年齡約為10～38歲(平均年齡15±8.4歲)[1,2]。由于技術(shù)水平及認知的限制，人們最初認為USH2綜合征型耳聾的聽力損失為非進行性，但近些年隨著對該疾病研究的深入及認識的進步，人們傾向于認為USH2綜合征型耳聾表現(xiàn)為進行性聽力損失[3]。USH2綜合征型耳聾患者視覺損傷最初表現(xiàn)為夜盲癥狀，隨著年齡的增加及病情的進展，最佳矯正視力及視敏度下降、視桿細胞缺損導致視野進展性缺損，視錐細胞功能缺失導致中心視力逐步退化，白內(nèi)障等癥狀也將逐步表現(xiàn)出來，其視覺損傷最終進展為全盲或管狀視野。

USH2綜合征型耳聾患者純音聽閾測試常表現(xiàn)為中-重度感音神經(jīng)性聽力損失(部分USH2A基因突變患者為輕度聽力損失)，緩降型聽閾曲線(少數(shù)表現(xiàn)為谷型曲線、陡降型曲線、平坦型曲線)，約45%的患者純音聽閾曲線于500～1 000 Hz出現(xiàn)陡降至平坦的拐點[2]。USH2綜合征型耳聾患者常見的眼科學檢查特征：①視網(wǎng)膜電圖：暗適應異常、視網(wǎng)膜電圖波形消失；②視野縮窄：暗點、局限性缺損、周圍視野退行性變、視野向心性縮窄、生理盲點擴大；③眼底鏡檢查：雙側(cè)視網(wǎng)膜色素上皮斑點狀影、血管狹窄(以動脈較重)、蠟狀視盤；④光學相干斷層掃描(OCT)：視網(wǎng)膜厚度逐漸減小[1,4]。

2 USH2基因

USH2型共有USH2A、ADGRV1、WHRN三個基因，USH2A基因又名RP39，位于1q41(NC_000001.11),轉(zhuǎn)錄本NM_206933.2，含有91個外顯子，編碼USHERIN蛋白；ADGRV1基因又名USH2C/GPR98/VLGR1/FEB4/MASS1，位于5q14.3-q21.3(NC_000005.10),轉(zhuǎn)錄本NM_032119.3，含有72個外顯子，編碼粘附G蛋白偶聯(lián)受體V1(又名VLGR-1/GPR98)；WHRN基因又名USH2D/DFNB31，位于9q32-q34(NC_000009.12),轉(zhuǎn)錄本NM_015404.3，含有20個外顯子，編碼WHIRLIN蛋白(表1)。

USH2A基因突變患者約占USH2型的58%～90%[5]，USH2A基因突變可導致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征型耳聾)，亦可僅導致視網(wǎng)膜色素變性癥狀(RP39)而不伴聽力損失。ADGRV1/GPR98基因突變患者約占USH2綜合征型耳聾的5%～19%[6]，其基因突變可導致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀，最新研究表明，ADGRV1/GPR98突變與反射性癲癇相關(guān)[7]。WHRN(USH2D/DFNB31)基因突變患者約占USH2綜合征型耳聾的0%～9.5%[6]，其基因突變可導致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征型耳聾)，亦可僅導致單純的聽力損失(DFNB31)而不伴視網(wǎng)膜色素變性。這些基因的表型異質(zhì)性及復雜性也使得Usher綜合征的正確診斷更為困難。截至到近期，已報道的USH2A基因變異位點約1 272個，其中致病位點792個；已報道的ADGRV1基因變異位點約779個，明確致病位點133個；WHRN基因變異位點約92個，致病位點16個(Usher-specific Leiden Open Variation Database：https://grenada.lumc.nl/LOVD2/Usher_montpellier/USHbases.html)。參考Leiden Open Variation Database、deafness variation database及ACMG/AMP 2015 guideline總結(jié)了已報道的中國人群部分USH2基因致病突變位點見表2。

表1 USH2綜合征相關(guān)基因及表型特征

2.1USH2A突變基因的表型USH2A基因突變患者聽力損失發(fā)病平均年齡約5.9歲[2]，聽力損失程度為中度至重度，且聽力損失呈進行性下降，聽力曲線類型為緩降型或陡降型[3]。其聽力損失范圍特征：低頻聽力損失為15 dB，高頻聽力損失為60 dB；聽力損失年平均下降閾值范圍特征：低頻0.4 dB/年，高頻7 dB/年[3]。Pennings等[8]研究認為，在0.25～0.5 kHz，USH2A基因突變患者聽力平均下降閾值為每倍頻程9 dB，聽力損失年平均下降閾值為0.5 dB。目前對USH2A基因突變患者的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)幅值的變化、聽性腦干反應(ABR)潛伏期及閾值的改變等客觀聽力學檢查研究分析尚不明確。USH2A基因突變患者視網(wǎng)膜色素變性癥狀發(fā)病年齡多在13歲之前，多數(shù)患者早期出現(xiàn)夜盲癥狀、最佳矯正視力及視敏度下降，隨著病情的進展，視桿細胞及視錐細胞功能逐步缺損，將分別導致視野進展性缺損和中心視力的逐步退化，后期多數(shù)患者將出現(xiàn)白內(nèi)障等癥狀，至患者年齡約50歲時，患者視力進展為全盲或管狀視野等極嚴重的視覺損傷癥狀[3,9]。目前，人們普遍認為USH2綜合征型耳聾患者的前庭功能正常，然而，Magliulo等[10,11]通過對臨床結(jié)合分子診斷的USH2A基因突變患者前庭功能檢查表明，部分USH2A基因突變患者前庭功能可能存在潛在損傷。

動物模型的一致性：通過對Ush2a基因突變小鼠的研究表明，隨著年齡的進展，突變小鼠表現(xiàn)出與人相似的基因表達及疾病進展過程，即：遺傳性中至重度聽力損失、視網(wǎng)膜漸進性萎縮[4,10]。USH2A編碼的usherin蛋白表達于小鼠內(nèi)耳毛細胞靜纖毛底部、前庭毛細胞束、視網(wǎng)膜光感受器[12～14]，其聽力學及眼科學檢查表現(xiàn)為ABR閾值升高，視網(wǎng)膜電圖的改變、進行性色素性視網(wǎng)膜炎。Yao等[13]的研究表明，2周齡的Ush2a突變小鼠ABR閾值明顯升高，視網(wǎng)膜電圖低振幅且無明顯波形；3周齡時，Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜損傷進一步加重，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管變細、視神經(jīng)節(jié)變白、脈絡膜血管清晰可見、視網(wǎng)膜各層逐漸萎縮。Yao等[13]進一步從分子表達層面動態(tài)顯示小鼠視網(wǎng)膜逐步萎縮變性的原因及過程[13]，也進一步揭示了Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜進展性損傷表型的基因表達方面的部分因素，他們通過qPCR對小鼠視網(wǎng)膜中Ush2amRNA表達數(shù)量的動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn)，3周齡的Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜中表達的Ush2amRNA數(shù)量逐漸下降。Liu等[14]通過研究Ush2a突變小鼠耳蝸毛細胞形態(tài)發(fā)現(xiàn)，突變小鼠耳蝸頂端內(nèi)外毛細胞形態(tài)正常而耳蝸基底部外毛細胞大量脫落，但內(nèi)毛細胞及其靜纖毛正常，這也對應了聽力學上高頻聽力出現(xiàn)下降的表現(xiàn)；通過研究基因突變小鼠視網(wǎng)膜光感受器的動態(tài)細胞形態(tài)學變化過程，進一步證實了視網(wǎng)膜表型正常至遲發(fā)性色素性視網(wǎng)膜炎的表型變化過程；通過對比Ush2a突變小鼠的視網(wǎng)膜光感受器與正常對照組視網(wǎng)膜光感受器發(fā)現(xiàn)，新生Ush2a突變小鼠的視網(wǎng)膜光感受器與正常對照組組織學及視網(wǎng)膜電圖并無明顯區(qū)別，但10個月后，Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜光感受器細胞逐漸退化。

表2 已報道的中國人群USH2A、ADGRV1、WHRN基因的外顯示序號、致病位點及核酸、氨基酸改變

基因外顯子序號位點及核酸改變氨基酸改變參考文獻42ic.8559-2A>Gp.(Tyr2854_Arg2894del)Dai 2008, Jiang 2015, Qu 2014, Zhao 2014, Chen 2014, Sun 201843c.8602delAp.(Asn2868Ilefs?6)Huang 201344c.8769delTp.L2924FfsTer20Sun 201847c.9259-?_10182+?del-Sun 201847c.9319G>Tp.E3107XJiang 201548c.9450G>Ap.(Trp3150?)Dai 2008, Sun 201848c.9453T>Ap.Y3151XJiang 2015, Sun 201848c.9469C>Tp.Q3157XJiang 2015, Huang 2013, Sun 201848c.9492_9498delTGATGATp.D3165fsXu 2011, Sun 201848ic.9570+1G>A-Huang 2013, Yang 2013, Qu 201449c.9723C>Ap.(Tyr3241?)Jiang 201550c.9958G>T p.G3320CSun 201853c.10450C>Tp.R3484XHuang 201354c.10612C>Tp.(Arg3538?)Jiang 201554c.10636G>T p.G3546XSun 201854c.10712C>Tp.Thr3571MetQu 2014-c.10962C>A p.Y3654XSun 201857c.11156G>Ap.(Arg3719His)Chen 2014, Sun 201852c.11235C>Gp.(Tyr3745?)Chen 2014-c.11381+1delG-Sun 201861c.11806A>C p.T3936PSun 201862c.12275_12279delGAACCinsTGTGATGTGATTAAGGTp.R4092MfsTer2Sun 201863c.12868C>T p.Q4290XSun 201863c.12409delGp.R4137fsJiang 201563c.13040_13062delinsTCAGAAGTCAp.T4347IfsTer22Sun 201863c.13060_13063delp.4354_4355fsdelJiang 201563c.13339A>G p.M4447VSun 201865ic.14343+5G>A-Sun 201866c.14403C>Gp.(Tyr4801?)Xu 2011, Sun 201866c.14556delCp.M4853CfsTer31Sun 201867c.14667delGp.G4889fsJiang 201567c.14720T > Ap.V4907DWang 201770c.15104_15105delCAp.Thr5035ArgfsX142Qu 201470c.15178T>Cp.S5060PSun 2018ADGRV18c.1379delAp.Q462RfsX36Yang 201322c.4878_4879insTTTGCTAATAp.A1630IfsX1Yang 201331c.6912dupG p.Leu2305Valfs?4Wei C 201832c.7006C>Tp.R2336XJiang 201548c.10088_10091delTAAGp.V3363DfsX10Yang 201355c.11547delA p.I3849fsJiang 201570c.14451_14452del p.4817_4818delJiang 2015-c.14720T > Ap.V4907DWang 2017WHRN3ic.963+1G>A-Jiang et al., 2015

基因型表型異質(zhì)性：USH2A基因存在表型異質(zhì)性，部分USH2A突變患者表現(xiàn)出遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀，而另一些患者僅表現(xiàn)出視網(wǎng)膜色素變性癥狀[4]。Pierrache等[4]研究了表現(xiàn)出色素性視網(wǎng)膜炎癥狀的225例USH2A基因突變患者，其中152例患者表現(xiàn)為USH2型癥狀，而另外73例患者首發(fā)癥狀為視網(wǎng)膜色素變性且兒童時期未出現(xiàn)聽力損失癥狀,USH2A基因突變的USH2型患者視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)病年齡較僅有視網(wǎng)膜色素變性的USH2A基因突變患者早。USH2A基因不同位點甚至相近位點的USH2A基因突變可導致不同的臨床表型，目前引起這種異質(zhì)性的具體機制尚不清楚。有研究表明，不同USH2A基因突變類型患者表型嚴重程度不同：在USH2A型患者中，有兩個截短變異的患者聽力損失嚴重程度較沒有兩個截短變異的USH2A型患者更嚴重[3]。

區(qū)域限制突變：USH2A基因存在區(qū)域限制突變，即不同人種及不同國家人群熱點突變不同。USH2A的突變位點c.2299delG (p.Glu767Serfs*21)約占歐洲USH2綜合征型耳聾人群的15%～50%[9,15]，且歐洲不同國家人群的USH2A熱點突變?nèi)杂休^大差異。該突變被認為是祖先變異的結(jié)果，由于突變?nèi)巳旱倪w徙運動，造成該突變在歐洲和其他大陸蔓延的現(xiàn)象[1]。而該位點在中國、日本等亞洲蒙古人種以及中東的非德系猶太人中并非熱點突變[15]，通過總結(jié)中國人群致病位點同樣可以發(fā)現(xiàn)，中國人群很少發(fā)現(xiàn)c.2299delG致病位點。與歐洲人群不同的是，Sun等[16]通過對119例USH患者的研究分析認為，中國人群中USH2A最常見的熱點突變?yōu)閏.8559-2A>G，約占中國USH2綜合征型耳聾人群的19.1%。

基因位點及蛋白表達：USH2A位于染色體1q41,共72個外顯子，基因編碼USHERIN蛋白，USHERIN蛋白有2個亞型，分別為21號外顯子編碼的174 kDa的短同工型[17]及51號外顯子編碼的580 kDa的長同工型[18]。USHERIN作為黏附蛋白，在內(nèi)耳毛細胞的Ankle連接及突觸中表達，同時，在光感受器纖毛膜復合體及突觸中也有表達(表1)。USHERIN蛋白及USH2蛋白復合體在內(nèi)耳和視網(wǎng)膜細胞的發(fā)育和維持中發(fā)揮重要作用[19,20]。

2.2ADGRV1：USH2C/GPR98/VLGR1突變基因的表型ADGRV1/GPR98基因突變患者聽力損失平均發(fā)病年齡約為8.1歲，其聽力損失程度為中度至重度，聽閾曲線類型為緩降型或陡降型。Abadie等[2]研究認為，ADGRV1/GPR98基因突變患者中度聽力損失約占76%，緩降型聽閾曲線約占66%，高頻聽力損失可能較USH2A基因突變患者重，其平均純音聽閾及聽力損失程度與USH2A型患者無明顯區(qū)別。ADGRV1/GPR98基因突變患者色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)病年齡(或確診年齡)約在8～76歲(中位年齡34.5歲)，發(fā)病特征表現(xiàn)為典型的進行性加重的視網(wǎng)膜色素變性癥狀,即：夜盲、視敏度下降、周圍視野進展性缺損逐步出現(xiàn)，中心視力逐步退化及中晚期伴發(fā)白內(nèi)障等。

動物模型的一致性：Adgrv1/Gpr98突變小鼠同樣表現(xiàn)出與人的表型類似的遺傳性聽力損失，漸進性色素性視網(wǎng)膜炎等USH2綜合征型耳聾表型特征。McGee等[21]研究表明，約3周齡的Gpr98/Adgrv1純合突變小鼠表現(xiàn)出重度聽力損失，但該時期視網(wǎng)膜未表現(xiàn)出異常，6月齡的Adgrv1/Gpr98純和突變小鼠出現(xiàn)與年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜退化。Adgrv1/Gpr98純合突變小鼠表現(xiàn)出與表型相吻合的毛細胞形態(tài)學及聽力學改變：出生后的小鼠外毛細胞出現(xiàn)漸進性紊亂，Corti器基底部外毛細胞出現(xiàn)缺失；ABR閾值明顯提高，DPOAE無反應[21]。Yagi等[22]對Adgrv1/Gpr98純和突變小鼠研究同樣表明，Adgrv1/Gpr98突變小鼠表現(xiàn)出先天性聽力損失，耳蝸毛細胞形態(tài)學及聽力學檢測表現(xiàn)為耳蝸靜纖毛形態(tài)漸進性退變、Corti器外毛細胞缺失、ABR閾值增高、DPOAE異常。

臨床表型異質(zhì)性：ADGRV1/GPR98基因也存在臨床表型異質(zhì)性，部分ADGRV1/GPR98突變患者表現(xiàn)為USH2綜合征型耳聾，而另一些ADGRV1/GPR98突變患者僅表現(xiàn)出肌陣攣性癲癇癥狀[7]。Myers等[7]研究認為，雜合錯義突變的ADGRV1導致肌陣攣性癲癇，且由ADGRV1突變導致的肌陣攣性癲癇比例約為6%。

基因位點及蛋白表達：ADGRV1/GPR98位于染色體5q14.3～q21.3，共91個外顯子，該基因編碼黏附G蛋白偶聯(lián)受體V1蛋白，GPR98表達于視網(wǎng)膜光感受器突觸、外界膜、連接纖毛及耳蝸內(nèi)外毛細胞束靜纖毛基底部[21,23](表1)。

2.3WHRN：USH2D/DFNB31突變基因的表型WHRN/DFNB31基因突變患者約占USH2型的0～9.5%[6]，其聽力損失平均發(fā)病年齡約為5歲[2],表現(xiàn)為典型的中度至重度聽力損失，遲發(fā)型進行性視網(wǎng)膜色素變性的USH2型表型特征。由于基因突變頻率較低，針對該基因突變患者的聽力學及眼科學研究分析較少。

臨床表型異質(zhì)性：與USH2的其他基因一樣，WHRN/DFNB31也存在基因型表型的異質(zhì)性,其基因突變可導致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征耳聾)，亦可僅導致單純的聽力損失(DFNB31)而不伴視網(wǎng)膜色素變性。其臨床表型的異質(zhì)性在基因?qū)用姹憩F(xiàn)為WHRN/DFNB31基因突變導致其編碼的Whirlin蛋白N端和C端區(qū)域翻譯的提前終止，往往會分別導致USH2D(遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀)和DFNB31(單純的聽力損失，不伴視網(wǎng)膜色素變性)兩種表型[24,25]。這種基因型及表型的相關(guān)性同樣體現(xiàn)在小鼠模型上,Dfnb31基因突變小鼠第1外顯子變異，導致小鼠聽力損失及遲發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性，然而，Dfnb31小鼠第6～9外顯子變異，導致小鼠僅出現(xiàn)聽力損失但并未表現(xiàn)出視覺損傷[26]。

基因位點及蛋白表達：WHRN/DFNB31位于9q32～q34，共20個外顯子，該基因編碼WHIRLIN蛋白，WHIRLIN蛋白位于內(nèi)耳毛細胞靜纖毛頂部、底部連接復合體、視網(wǎng)膜光感受器細胞和前庭器官(表1)。Whirlin N端區(qū)突變損傷了全鏈Whirlin于內(nèi)耳及視網(wǎng)膜的表達，導致中至重度聽力損失及視網(wǎng)膜變性，而Whirlin C端區(qū)變異僅導致聽力損失，而視網(wǎng)膜仍保留部分功能，未產(chǎn)生視網(wǎng)膜變性[26～30]。這可能解釋了人類的不同DFNB31位點突變導致不同表型的原因。

2.4USH2其他相關(guān)基因PDZD7基因曾被認為是USH的修飾基因，但研究表明，PDZD7基因可通過與USH2基因共同作用而加重USH2表型。伴有PDZD7突變的USH2綜合征型耳聾患者與單純USH2基因突變患者相比，其聽力損失的發(fā)病年齡提前、色素性視網(wǎng)膜炎的嚴重程度增加[31]。PDZD7基因通過交互PDZ結(jié)構(gòu)與WHRN、USH2A、ADGRV1基因相互作用，且對正常聽力及靜纖毛的適當功能、發(fā)育及形態(tài)非常重要。PDZD7蛋白作為Usher蛋白復合體的一部分，與Usher蛋白GPR98、USHERIN相互作用，且作為高表達的支架蛋白存在于內(nèi)耳毛細胞靜纖毛、光感受器連接纖毛中[32]。有研究證實，PDZD7位于引起ARNSHL的基因DFNB57基因座，PDZD7基因突變可引起常染色體隱性非綜合征型聽力損失(ARNSHL)[31]。

3 USH2蛋白相互作用

Usher基因表達及編碼蛋白形成相互作用組進而引起相似的表型[33～35]。Usher綜合征的發(fā)病基礎是內(nèi)耳毛細胞發(fā)育的缺損及視網(wǎng)膜感光細胞的維護缺失。USH2蛋白在毛細胞中參與毛細胞的形成、機械電信號的轉(zhuǎn)導及毛細胞突觸囊泡的運輸,動物實驗證實，USH2蛋白(Usherin，Vlgr-1，Whirlin)組成毛細胞靜纖毛Ankle連接復合體的主要組成部分，有研究認為Ankle連接可能參與了毛細胞靜纖毛的形成[36]。Whirlin-Cib2-Myosin15a構(gòu)成相互作用組，共同組成內(nèi)耳毛細胞靜纖毛頂部連接機械傳導復合體，參與機械電信號轉(zhuǎn)導，且共同參與維持毛細胞結(jié)構(gòu)及功能。USH蛋白(Protocadherin 15，Cadherin 23，Harmonin，Clarin-1，Usherin，Vlgr-1，Whirlin)均表達于發(fā)育或成熟階段的毛細胞機械電信號傳導的二階神經(jīng)元突觸中，這些蛋白形成復雜的復合體，可能參與毛細胞突觸的運輸[36]。

USH2蛋白復合體在光感受器細胞中參與突觸囊泡的融合。USH2蛋白相互作用，活體中形成蛋白復合體[20]，缺失一種USH2蛋白將會影響到另外兩種USH2蛋白的定位。Whirlin 蛋白能夠?qū)sherin及Vlgr-1蛋白引導至光感受器纖毛膜復合體，Whirlin、Espin、Vlgr-1是組成USH2蛋白復合體的支架蛋白[37]。Vlgr-1、Protocadherin 15和Clarin-1光感受器突觸相互作用，共同參與囊泡的融合。

4 治療方式及早期診斷的意義

作為最常見的涉及眼睛和耳兩個感覺器官的綜合征型疾病，USH2綜合征型耳聾因其聽力損失程度的差異，視覺損傷的遲發(fā)性，導致臨床上做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期介入較為困難。低齡USH2綜合征型耳聾患者可表現(xiàn)為中度甚至輕中度耳聾，其聽力損失影響大腦接收聲音刺激進而影響其言語發(fā)育，患者表現(xiàn)為語后聽力下降，因而臨床癥狀不易被早期發(fā)現(xiàn)。而聽力損失較輕的USH2綜合征型耳聾患者多因易被發(fā)現(xiàn)及重視的視力問題(夜盲等)首診于眼科，其初診為非綜合征型色素性視網(wǎng)膜炎的概率也會相應增加。在耳鼻咽喉科門診中，部分USH2綜合征型耳聾的患者，尤其是低齡患者可能已出現(xiàn)聽力下降，但視覺異常尚不明顯或未得到關(guān)注，因此在起始階段往往被初診為感音神經(jīng)性聾；因而對于低齡聽力損失患者進行耳聾基因的檢測及詳細的聽力學檢查(包括ABR、DPOAE)尤為重要，也使得類似Usher綜合征這種表現(xiàn)為遲發(fā)型癥狀的遺傳性疾病能夠得到早期診斷，進而能夠早期介入治療。

目前對USH2綜合征型耳聾的治療多局限于改善聽力損失及延緩視網(wǎng)膜的退化，通過助聽器及人工耳蝸植入來矯正聽力，口服藥物延緩視網(wǎng)膜色素變性，但無法改變色素性視網(wǎng)膜炎進展過程，并沒有“真正的”治療。Lemos等[38]證實，通過使用多佐胺及酮咯酸治療Usher綜合征的色素性視網(wǎng)膜炎，可以提高患者的視敏度。早期服用適量的維生素A棕櫚酸酯可能延緩色素性視網(wǎng)膜炎的進展[39]。Berson等[40]通過研究兒童色素性視網(wǎng)膜炎患者服用維生素A棕櫚酸酯的效果證實，維生素A棕櫚酸酯可以延緩錐體視網(wǎng)膜電圖振幅下降；而基因治療、細胞轉(zhuǎn)化、人工視網(wǎng)膜植入也已取得較大進展[41]，其中備受關(guān)注的基因治療在動物實驗中已取得較大進步，人們已可運用腺相關(guān)病毒將野生型USH基因植入Ush1基因敲除小鼠，使得Ush1基因敲除小鼠聽力及平衡功能可得到一定時間的恢復[42,43]。對Ush2綜合征型耳聾治療的探索可采用相同的方式，對Ush2基因敲除小鼠的聽力損失進行基因治療實驗，再進一步擴展到哺乳動物基因治療實驗，但Ush2各基因較大等因素也制約著通過病毒轉(zhuǎn)染方式進行基因治療實驗的進一步實施。目前耳聾基因治療也存在問題，基因治療的介入時間、治療方式、治療持續(xù)性的問題仍需進一步的探索。目前針對Usher突變小鼠的基因介入治療需要早期通過病毒載體轉(zhuǎn)染的方式，但可能這僅僅只能是個延緩細胞損傷進展的治療方式，使早期損傷的毛細胞或靜纖毛得到一定時間的恢復，已經(jīng)死亡的毛細胞難以通過基因治療使其再生，因此，針對發(fā)病中晚期的患者的基因治療可能需要通過干細胞植入引導分化的方式進行。

早期進行分子診斷將有助于未來從遺傳方面解決USH2綜合征型耳聾患者后代耳聾及視網(wǎng)膜色素變性等問題，對其進行產(chǎn)前干預，也將能夠?qū)SH2綜合征型耳聾家系進行遺傳咨詢、婚育指導、產(chǎn)前干預、耳聾治療；同時，也將進一步完善對于USH2綜合征型耳聾的研究、診療流程，并進一步了解USH2基因型-表型譜。