演繹抗瘧神話的青蒿

楊世誠

前不久，屠呦呦研究團(tuán)隊放了“大招”：針對近年來青蒿素在世界部分地區(qū)出現(xiàn)的“抗藥性”難題，屠呦呦團(tuán)隊在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面獲得一定進(jìn)展，提出新的治療應(yīng)對方案：一是適當(dāng)延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。國際頂級醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志刊載了屠呦呦團(tuán)隊的重大研究成果和“青蒿素抗藥性”治療應(yīng)對方案，引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。

走向世界的野草

青蒿素來自于青蒿。青蒿，一年生菊科蒿屬草本植物，株高1.5米左右，莖稈直立。葉互生，暗綠色或棕綠色，卷縮易碎，完整者展平后為三回羽狀深裂，裂片及小裂片矩圓形或長橢圓形。氣香特異，味微苦；莖基部及下部的葉在花期枯萎，中部葉卵形，二至三回羽狀深裂，上面綠色，下面色較淺，兩面被短微毛；上部葉小，常一次羽狀細(xì)裂。葉子上面生長有一層細(xì)白的絨毛。自然狀態(tài)下，簇生于田間地頭。青蒿生命力旺盛，繁殖力強，不僅自身能抵御各種病蟲侵襲，而且能適應(yīng)各種惡劣氣候。每年的清明時節(jié)，生機(jī)勃勃的青蒿躍出地面，瘋狂生長。到了夏天，不經(jīng)意間，如細(xì)浪一樣托起一朵朵黃色小花。青蒿有一種異味，黃綠色的枝葉透出一股特有的揮發(fā)性香氣，是民間用來防蟲驅(qū)蚊的常用物。青蒿入藥，始見于湖南長沙馬王堆三號漢墓出土的帛書《五十二病方》，其中有“煮青蒿”療病的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其列為下品，謂其“主疥瘙痂癢，惡瘡，殺蚤，留熱在骨節(jié)間，明目”。東晉葛洪在《肘后備急方》記錄了用青蒿治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，尺服之。”其后，宋《圣濟(jì)總錄》、元《丹溪心法》、明《普濟(jì)方》、清《溫病條辨》等醫(yī)籍，都提到用青蒿單味或復(fù)方治療瘧疾。明代的李時珍在《本草綱目》中提到，用青蒿治“瘧疾寒熱”。

青蒿原產(chǎn)于我國，澳大利亞、阿根廷、保加利亞、法國、匈牙利、意大利、西班牙和美國等地都可見。盡管其在世界范圍內(nèi)廣泛種植，但青蒿素的含量隨產(chǎn)地不同而有極大差異。有人對我國野生青蒿中青蒿素的含量進(jìn)行了測定，其中，川、桂地區(qū)出產(chǎn)的青蒿中青蒿素含量較高。

調(diào)查顯示，青蒿素的含量與地理分布關(guān)系不大，但與其生長環(huán)境密切相關(guān)。生長于山石上的青蒿中青蒿素含量高，而生長于平地、土坡、路邊的青蒿，其中的青蒿素含量較低。種植實踐還表明，在八九月份處于開花期的青蒿素含量最高，隨后青蒿素含量迅速降低。

普通野草從民間走進(jìn)古籍，又從古籍走向世界，皆因其獨特的芳香—為全球瘧疾患者帶來了健康的福音。

找到青蒿素

青蒿素的誕生源自于戰(zhàn)爭。

20世紀(jì)60年代初，越南戰(zhàn)爭期間，瘧疾肆虐，嚴(yán)重影響了部隊的戰(zhàn)斗力。據(jù)統(tǒng)計，因為瘧疾造成的減員人數(shù)超過戰(zhàn)斗減員人數(shù)的四五倍。越南方面更是如此，且大多數(shù)患者使用氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥物治療無效，又無法獲得被西方國家全面封鎖的藥物。于是，越南領(lǐng)導(dǎo)人緊急向中國求助，一場抗瘧“戰(zhàn)役”由此拉開序幕。

1967年5月23日，第一次全國抗瘧藥協(xié)作會議召開，決定成立全國抗瘧研究領(lǐng)導(dǎo)小組，開展新型抗瘧藥物的探索與研究，時稱“523項目”。

從中草藥中尋找抗瘧新藥，是整個研究工作的主流；但是，通過對數(shù)千種中草藥的初步篩選，沒有任何重要發(fā)現(xiàn)。1969年2月，當(dāng)時的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院研究員屠呦呦臨危受命，她堅信，中醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，有許多值得努力探索的精華。屠呦呦和同事“系統(tǒng)收集歷代醫(yī)籍、本草，從中整理歸納出200多方藥。歷經(jīng)380多次樣品的鼠瘧篩選，1971年10月終于在經(jīng)歷大量失敗后取得中藥青蒿抗瘧篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到l00%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實驗室一致的結(jié)果，抗瘧新藥青蒿素由此誕生”。到1978年，治療患者2099例，全部痊愈。1977年3月，以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”名義撰寫的科研論文首次發(fā)表，引起了世界各國的高度重視。

瘧疾“克星”

瘧疾，俗稱打擺子，是由瘧原蟲經(jīng)蚊蟲叮咬傳播的傳染病，是世界第二大傳染病，也是流行最廣、發(fā)病率和死亡率最高的熱帶寄生蟲傳染病。幾千年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》就在《瘧論篇》和《刺論篇》中記載了瘧疾的癥狀和治療方法。國際瘧疾風(fēng)險基金負(fù)責(zé)人克拉夫特說：“全球近25億人生活在瘧疾疫區(qū)，臨床病例數(shù)達(dá)3億～5億人，每年死亡人數(shù)超過300萬，其中一半為5歲以下兒童，非洲死亡人數(shù)占70%。”僅2002年，全世界就發(fā)生了5.15億個瘧疾病例。流行分布圖顯示，瘧疾已經(jīng)傳播到90多個國家和地區(qū)。

從20世紀(jì)60年代起，惡性瘧原蟲對氯喹等抗瘧藥產(chǎn)生了極強的抗性，惡性瘧疾在東南亞、南美洲迅速蔓延，我國的海南、云南等地的瘧疾病例也日益增多?！捌骄?0秒殺死一個5歲以下的兒童”，惡性瘧疾已經(jīng)成為導(dǎo)致非洲經(jīng)濟(jì)陷于困境的重要原因之一，造成非洲GDP每年損失1.3個百分點。因此，世界衛(wèi)生組織把遏止瘧疾列為21世紀(jì)前10年的首要醫(yī)學(xué)問題。

青蒿素作為我國首創(chuàng)的新型抗瘧藥，具有高效、速效、低毒等特點。法國國家科研中心阿內(nèi)·羅內(nèi)爾等人通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一只老鼠感染瘧疾時，青蒿素及其衍生物很容易與血紅素產(chǎn)生烷化反應(yīng)，組成“血紅素-青蒿素合成物”。瘧原蟲一般都將它的“家”安置在富含血紅素的紅細(xì)胞中，而“血紅素-青蒿素合成物”正好可以消滅紅細(xì)胞中的這些寄生蟲，使其“家破人亡”。

在深入研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧作用關(guān)系基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步研制成功了蒿甲醚。利用蒿甲醚制成的針劑，不僅用于一般治療，而且適用于急救。蒿甲醚像一支治療瘧疾的生力軍，以所向披靡的神威，給瘧原蟲以致命的打擊。

破解抗藥性

自屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素以來，青蒿素衍生物一直作為最有效且無并發(fā)癥的瘧疾聯(lián)合用藥；然而，世衛(wèi)組織最新發(fā)布的《2018年世界瘧疾報告》顯示，全球瘧疾防治進(jìn)展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%”的階段性目標(biāo)將難以實現(xiàn)。究其原因，除對瘧疾防治經(jīng)費支持力度和核心干預(yù)措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產(chǎn)生抗藥性是當(dāng)前全球抗瘧面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)。多項研究顯示，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區(qū)域國家，對瘧疾感染者采用青蒿素聯(lián)合療法（青蒿素藥物聯(lián)合其他抗瘧配方藥療法）的3天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現(xiàn)減緩跡象，并產(chǎn)生對青蒿素的抗藥性。

青蒿素聯(lián)合療法是目前世界衛(wèi)生組織大力推廣的一線抗瘧療法，是當(dāng)前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲普遍對其產(chǎn)生抗藥性，后果將十分嚴(yán)重。全世界醫(yī)藥學(xué)專家都非常擔(dān)心青蒿素抗藥性進(jìn)一步惡化。

要破解青蒿素抗藥性難題，必須清楚青蒿素的作用機(jī)理。研究表明，青蒿素在人體內(nèi)的半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時間）很短，僅一兩個小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，這使得青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4～8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物—抗瘧配方藥也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

盡管屠呦呦團(tuán)隊的觀點還在早期實踐階段，且最終研究的成型資料還需要時間；但對于廣大瘧疾患者來說，一旦青蒿素抗藥性的難題得到破解，在未來很長一段時間內(nèi)，青蒿素將依舊是人類抗瘧首選高效藥物。因為青蒿素抗瘧藥價格低廉，每個療程僅需幾美元，適用于疫區(qū)集中的非洲廣大貧困地區(qū)人群，更有助于實現(xiàn)全球消滅瘧疾的目標(biāo)。

免疫治療新篇

無意插柳柳成蔭。在利用青蒿素攻克瘧疾的過程中，人們發(fā)現(xiàn)，青蒿素對紅斑狼瘡和癌細(xì)胞也具有較強的殺傷力。這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了青蒿素疾病治療的新篇章。

1992年，雙氫青蒿素被批準(zhǔn)為一類新藥后，屠呦呦團(tuán)隊開始重點研究青蒿素對自身免疫性疾病的治療。

紅斑狼瘡是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病。其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為，主要原因之一是患者免疫功能異常。我國的紅斑狼瘡患者達(dá)數(shù)百萬人，臨床上長期缺乏新型治療藥物。該類藥物研發(fā)是國際藥學(xué)界公認(rèn)的最具挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域之一。

在紅斑狼瘡的治療史上，抗瘧藥是最古老的藥物之一。1894年，英國醫(yī)生佩恩在其研究生論文中首次描述運用奎寧治療紅斑狼瘡。20世紀(jì)30年代，人工合成第二個抗瘧疾藥物阿的平，也被證實對紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效。20世紀(jì)50年代，抗瘧藥被譽為免疫調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于臨床治療自身免疫疾病。雙氫青蒿素用于紅斑狼瘡的治療正是受到抗瘧藥—氯喹的啟發(fā)。

2016年，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所正式提出雙氫青蒿素片新增適應(yīng)癥的申請。屠呦呦團(tuán)隊在研究中發(fā)現(xiàn)：適宜劑量下的雙氫青蒿素，能直接和間接抑制B淋巴細(xì)胞活性，減少免疫球蛋白自身抗體產(chǎn)生，降低體液免疫反應(yīng)，減輕免疫復(fù)合物的形成，達(dá)到治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用。2018年，相關(guān)團(tuán)隊深入研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對盤狀紅斑狼瘡有效率超90%，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率超80%，且在整個病理過程均有明顯的療效。2019年4月，根據(jù)臨床實驗Ⅰ期數(shù)據(jù)結(jié)果，屠呦呦表示：“青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹(jǐn)慎的樂觀?！比绻R床Ⅱ、Ⅲ期試驗順利，新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

早在1995年，美國華盛頓大學(xué)的研究人員就發(fā)現(xiàn)，青蒿素對乳腺癌、胰腺癌和白血病細(xì)胞具有很強的殺傷作用，且對正常組織細(xì)胞無毒性作用。隨后，國內(nèi)外的研究人員相繼發(fā)現(xiàn)，青蒿素或其衍生物對黑色素瘤細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞具有殺傷作用。腫瘤細(xì)胞膜是青蒿素攻擊的主要靶點。青蒿素可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“凋亡”和“脹亡”。腫瘤細(xì)胞膜遭到破壞后，通透性發(fā)生改變，一方面細(xì)胞外大量的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡，即“凋亡”；另一方面，細(xì)胞膜通透性的增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞吸收大量水分發(fā)生膨脹直至死亡，即“脹亡”。而且，利用青蒿素治療癌癥，可與其他藥物協(xié)同治療。