兒童造血干細(xì)胞移植后皮膚移植物抗宿主病的護(hù)理研究

徐姍娜, 薛曉燕, 詹 莎

(上海市交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 上海市兒童醫(yī)院 血液腫瘤科, 上海, 200040)

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)成為治療造血系統(tǒng)惡性疾病的重要方法，而在兒童患者中，除了造血系統(tǒng)惡性疾病外，某些非惡性疾病，如鐮刀狀細(xì)胞貧血、先天性免疫缺陷綜合征、遺傳代謝性疾病等均可通過(guò)allo-HSCT治療[1]。30%～70%的allo-HSCT患者可出現(xiàn)移植物抗宿主病(GVHD)，其是移植后患者死亡的主要原因[2]。皮膚病變是急性和慢性GVHD最常見(jiàn)的臨床變化，皮膚GVHD不僅是生理性的傷害，同時(shí)也對(duì)患兒造成了極大的心理性損傷，因此如何做好皮膚GVHD患兒的護(hù)理是移植護(hù)理中的重點(diǎn)和難點(diǎn)[3]。本文主要對(duì)兒童造血干細(xì)胞移植后皮膚GVHD的護(hù)理進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

1 GVHD的概念以及臨床表現(xiàn)

GVHD是造血干細(xì)胞移植后產(chǎn)生的一種免疫介導(dǎo)反應(yīng)，根據(jù)臨床表現(xiàn)和遠(yuǎn)期的危險(xiǎn)因素大致分為急性和慢性2種。傳統(tǒng)意義上，100 d的時(shí)間界定成為區(qū)別急性GVHD和慢性GVHD的分界線，然而，通常情況下急性和慢性GVHD的臨床特征與傳統(tǒng)定義的時(shí)間范圍存在不相符合的情況。NIH專家共識(shí)工作組推薦使用臨床癥狀對(duì)疾病進(jìn)行分類，其中急性GVHD多為免疫炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為典型的皮膚、胃腸道和肝臟的病變，同時(shí)不具有任何慢性病變特征[4]。根據(jù)時(shí)間跨度又將急性GVHD分為：①移植后100 d以內(nèi)的典型急性GVHD；②移植后超過(guò) 100 d的復(fù)發(fā)或遲發(fā)急性GVHD。慢性GVHD多表現(xiàn)為炎癥和纖維化的混合反應(yīng)，臨床上多發(fā)生在移植后數(shù)月至數(shù)年中，表現(xiàn)為類似自身免疫性狀態(tài)，例如眼部干燥和疼痛、口腔干燥或潰瘍、皮膚硬化、惡病質(zhì)、肝臟異常、免疫缺陷等[5]。慢性GVHD又可區(qū)分為：①只有慢性特征的典型慢性GVHD；②同時(shí)存在急慢性GVHD特征的重疊癥狀。

2 皮膚GVHD的評(píng)估

2.1 急性皮膚GVHD

急性皮膚GVHD通常表現(xiàn)為移植后最初幾周內(nèi)突然出現(xiàn)的紅色或者紫色的皮疹，多首先見(jiàn)于手腳掌部，后可擴(kuò)散至軀干部，嚴(yán)重者皮疹可逐漸融合，繼而累及全身，這種皮疹經(jīng)常被誤認(rèn)為藥物皮疹或者病毒疹[6]，也有大部分患者表現(xiàn)為肢端紅斑以及全身紅皮、大皰或者表皮壞死性脫屑[7]。GVHD根據(jù)是否存在器官系統(tǒng)受累以及皮疹占體表面積百分比等來(lái)劃分等級(jí)，我們可以根據(jù)GVHD的嚴(yán)重程度來(lái)預(yù)測(cè)患者總體治療的反應(yīng)情況以及死亡率[8]。皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)：無(wú)皮疹為0級(jí)；皮疹/體表面積<25%為1級(jí)；25%≤皮疹/體表面積≤50%為2級(jí)；皮疹/體表面積>50%為3級(jí)；全身斑丘疹加大皰為4級(jí)。GVHD分度見(jiàn)表1。

表1 GVHD分度

2.2 慢性皮膚GVHD

慢性GVHD的皮膚表現(xiàn)多為非特異性改變，部分由急性GVHD進(jìn)展而來(lái)(進(jìn)展型)，另有一部分在急性GVHD消失一段時(shí)間后出現(xiàn)(靜止型)。臨床上表現(xiàn)為皮膚干燥、魚(yú)鱗病、皮膚樣角化囊腫等癥狀[9]。根據(jù)NIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷為慢性GVHD：①皮膚異色??；②苔蘚樣改變；③硬化性皮膚改變[10]。苔蘚樣變多發(fā)生在移植后1年以內(nèi)，皮疹多呈現(xiàn)紅色丘疹，與苔蘚樣藥疹類似，其可視為預(yù)后不良的重要因素。硬化樣病變是皮膚GVHD的一個(gè)晚期表現(xiàn)，常發(fā)生于移植后1年以上，硬化可累及皮膚的任何一層，可導(dǎo)致皮疹、皮膚異色樣變、皮膚色素性改變、皮膚組織膨出等病變，而長(zhǎng)期的深層皮膚硬化可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，肌肉疼痛以及活動(dòng)受限[11]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此需要盡早識(shí)別以及預(yù)防治療。

3 急性皮膚GVHD的護(hù)理

3.1 預(yù)防感染

行造血干細(xì)胞移植患者移植前予以預(yù)處理化療以及移植后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，粒細(xì)胞減少極易發(fā)生細(xì)菌以及真菌感染[12]，因此護(hù)理人員應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作制度。大量數(shù)據(jù)指出層流病房的應(yīng)用以及皮膚表面的無(wú)菌化護(hù)理可大大降低皮膚感染風(fēng)險(xiǎn)[13]。

3.1.1 移植前： ①應(yīng)均衡患兒營(yíng)養(yǎng)，建議高蛋白、高熱量、清淡飲食，少食多餐；②移植前完善病原學(xué)檢查，積極治療潛伏感染；③清除消化道微生物，予以抗菌漱口水漱口。

3.1.2 移植中： ①嚴(yán)格執(zhí)行移植倉(cāng)紀(jì)律；②入住層流病房前予以剔除毛發(fā)，修剪指甲并沐浴，入住層流室后進(jìn)行坐浴以及五官處理，每天更換衣被；③食物高溫消毒，警惕腸道感染。

3.1.3 移植后： ①建議每天更換衣物、鞋帽以及床單被罩。②視患兒皮膚情況選擇合適的導(dǎo)管，每天觀察導(dǎo)管附近皮膚是否存在紅腫、滲血、滲液。每天更換敷料，注意肝素帽的消毒，嚴(yán)格執(zhí)行安全輸液，若發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管脫出禁忌再次插入。若出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)警惕導(dǎo)管相關(guān)性感染以及血栓形成。

3.1.4 出院前： 應(yīng)做好衛(wèi)生宣教，告知家長(zhǎng)注意培養(yǎng)消毒隔離意識(shí)，注意身體、手衛(wèi)生，每天更換衣物，避免接觸感染源[14]。

3.2 不同分度的治療原則

3.2.1 I～I(xiàn)I度： ①每日對(duì)其進(jìn)行擦浴，皮疹及其周邊區(qū)域予以類固醇類藥物涂抹。②建議使用類固醇藥物涂抹后予以外用潤(rùn)膚劑，潤(rùn)膚劑可以通過(guò)封閉作用增加類固醇的效果[15]，MD Anderson 腫瘤中心的移植后護(hù)理手冊(cè)中指出定期保持皮膚的潤(rùn)滑干燥可以在減輕皮膚瘙癢的同時(shí)保持皮膚的完整。軟膏和面霜不易引起紅斑以及皮膚刺痛，因此較洗液更適合作為潤(rùn)膚劑[16]，尿素類產(chǎn)品以及含甘油的乳膏保濕效果可觀，但部分患兒可能無(wú)法耐受，存在炎癥的區(qū)域盡量避免使用尿素類產(chǎn)品。③對(duì)于有明顯瘙癢感的患者，一方面予以免疫抑制治療，另一方面可以通過(guò)外用醋酸氫化可的松、含少許局麻藥物或者薄荷腦的潤(rùn)膚膏，如利多卡因乳膏、復(fù)方薄荷腦乳膏來(lái)減輕瘙癢感，若仍有瘙癢可口服抗組胺類藥物(苯海拉明、西替利嗪等)。

3.2.2 III～VI度： 皮膚GVHD發(fā)展到III～VI度時(shí)通常皮膚損害嚴(yán)重，多伴有水皰形成，病情危重者可有大面積的皮膚剝脫。當(dāng)出現(xiàn)水皰時(shí)應(yīng)盡量保持皮膚完整，若水皰出現(xiàn)破潰，需對(duì)皮膚破損部位加強(qiáng)清潔護(hù)理，可予以0.5%碘棉消毒后涂抹賽膚潤(rùn)，隨后外敷0.5%碘附紗布[17]。若出現(xiàn)大面積皮膚剝脫，應(yīng)盡快完善表面或深層組織培養(yǎng)，以檢測(cè)腐肉、潰瘍或可疑皮膚損傷中的細(xì)菌、病毒、真菌或分枝桿菌感染，同時(shí)予以外用莫匹羅星、阿昔洛韋等抗感染治療，再行外敷碘附紗布，創(chuàng)面連續(xù)保護(hù)，每天更換紗布3次以上，換藥時(shí)需警惕避免強(qiáng)行撕脫與新生皮膚黏附的紗布，造成二次損傷[18]。每天更換床單，可將少量滑石粉或氫氧化鋁均勻撒在床單上，防止皮膚破潰處的分泌物與床單黏連。囑家屬幫助患兒勤換體位，經(jīng)常與床面接觸的損傷部位，周圍可予以氣墊抬高以減輕摩擦損傷。若損傷面積過(guò)大，需要整形外科會(huì)診，必要時(shí)行外科治療。

3.3 類固醇藥物的應(yīng)用原則

3.3.1 頸部向下： 治療開(kāi)始時(shí)首先嘗試使用中等強(qiáng)度的類固醇軟膏(例如1%的曲安奈德乳膏)，在無(wú)反應(yīng)的情況下，可以短期使用濕敷毛巾來(lái)包裹中等強(qiáng)度的類固醇，以增加皮膚的水分以及類固醇的滲透。若仍然無(wú)效，可考慮使用高效的類固醇藥物(如醋酸氟輕松乳膏、丙酸氯倍他索等)。

3.3.2 面部、腋窩和腹股溝： 低效的類固醇(1-2.5%的氫化可的松、0.05%的地奈德)更適合長(zhǎng)時(shí)間使用。

3.3.3 免疫抑制劑的使用： 長(zhǎng)期使用類固醇可導(dǎo)致皮膚萎縮，導(dǎo)致激素依賴性皮炎，應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期使用[19]。濕料包以及高強(qiáng)度類固醇的使用時(shí)間應(yīng)該控制在2周以內(nèi)。激素依賴性皮炎可以使用他克莫司乳膏聯(lián)合維生素B6乳膏治療。

3.4 透明質(zhì)酸的應(yīng)用

當(dāng)創(chuàng)面難以愈合并伴有炎癥反應(yīng)時(shí)，可予以透明質(zhì)酸外用，其可以起到黏膜粘附劑的作用，同時(shí)可以促進(jìn)組織修復(fù)以及縮短傷口愈合時(shí)間[20]。

4 慢性GVHD的護(hù)理

4.1 局部用藥

慢性GVHD首選免疫抑制療法以及激素治療。局部可予以類固醇對(duì)癥，用法同急性GVHD，但不推薦局部硬皮腫上覆蓋敷料。局部免疫抑制劑在治療急性、慢性GVHD中均有顯著療效，目前兒科多選用以下幾種：①他克莫司乳膏每天2次涂抹在患處，兒童推薦0.03%含量的乳膏。②吡美莫司(1%)乳膏每天2次涂抹患處。

4.2 其他療法

4.2.1 光學(xué)治療： 主要包括UVA1照射以及體外光分離置換術(shù)(ECP)。UVA1照射療法僅對(duì)慢性GVHD患者的皮膚損害有效，采用UVA1治療前，需要采集患者皮膚病相關(guān)病史，如果有陽(yáng)性或者疑似陽(yáng)性病史，需完善相關(guān)試驗(yàn)檢查，同時(shí)輻照療法有增加皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，若治療1個(gè)月仍未見(jiàn)改善，應(yīng)停用該療法[21]。ECP則是一種以血漿置換術(shù)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性光療，它是通過(guò)血漿分離裝置將患者的外周循環(huán)單核細(xì)胞收集，體外進(jìn)行UVA1照射后回輸至體內(nèi)。ECP不但對(duì)慢性GVHD有作用，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性的急性GVHD也有一定作用[22]。

4.2.2 高壓氧療法： 高壓氧療法(HBO)治療GVHD相關(guān)的不愈合皮膚以及潰瘍是一種新的思路。早期的研究[23]顯示高壓氧療法對(duì)于GVHD存在整體拮抗作用，HBO在治療移植后出血性膀胱炎中的作用已被證實(shí)。Heyboer等[24]人研究表明通過(guò)使用HBO方法可以促進(jìn)GVHD相關(guān)不愈合潰瘍的愈合。因此，若出現(xiàn)難以愈合、傷口過(guò)深以及存在皮膚真菌感染時(shí)，可考慮使用HBO療法協(xié)助治療。

4.3 支持護(hù)理

4.3.1 光防護(hù)： 過(guò)度紫外線輻射可引起GVHD患者皮膚病變的惡化以及癌變，對(duì)于慢性GVHD患者可進(jìn)行可見(jiàn)光的防護(hù)，日常生活中盡量避免強(qiáng)光時(shí)間段外出，出門(mén)予以穿戴防曬服，涂抹含物理防曬劑的防曬霜，平時(shí)多補(bǔ)充維生素C以及胡蘿卜素。

4.3.2 理療與康復(fù)： 具有硬化特征的皮膚病變可導(dǎo)致肌肉的攣縮，很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量。因此，及早發(fā)現(xiàn)病變，積極開(kāi)展預(yù)防治療，一旦確診應(yīng)當(dāng)立即通過(guò)物理治療以及康復(fù)治療來(lái)恢復(fù)患者活動(dòng)功能。

5 長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)

5.1 皮膚的監(jiān)測(cè)

慢性GVHD患者，尤其是有光療病史的患者，皮膚癌的發(fā)生率較高。因此，當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)應(yīng)完善病理活檢明確診斷，一旦確診，應(yīng)請(qǐng)皮膚科會(huì)診協(xié)助治療。

5.2 心理護(hù)理及監(jiān)測(cè)

GVHD患兒疲勞、疼痛、抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙等的發(fā)生率明顯高于無(wú)GVHD的患兒。這就要求護(hù)理人員除了關(guān)注患兒生理健康以外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注患兒心理健康。護(hù)理人員應(yīng)多鼓勵(lì)家屬給予患兒更多情感支持，在精神支持的基礎(chǔ)上給予物質(zhì)支持，如物質(zhì)經(jīng)濟(jì)援助，贈(zèng)送玩具書(shū)籍等。鼓勵(lì)患兒主動(dòng)講述內(nèi)心感受，同時(shí)開(kāi)展護(hù)理講座，為患兒家長(zhǎng)提供護(hù)理相關(guān)技術(shù)支持。由于造血干細(xì)胞移植可能會(huì)中斷發(fā)育，甚至輕微損傷也可能隨著時(shí)間的推移而加劇，心理社會(huì)評(píng)估應(yīng)該作為GVHD患兒長(zhǎng)期評(píng)估的一部分，建議定期隨訪并予以心理疏導(dǎo)。

6 小結(jié)

兒童皮膚GVHD的護(hù)理是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，它要求護(hù)理人員在熟練護(hù)理基礎(chǔ)知識(shí)的同時(shí)，還必須掌握GVHD的臨床表現(xiàn)和評(píng)估方法，在關(guān)心患兒病情變化的同時(shí)，還應(yīng)關(guān)心患兒的心理變化。GVHD的整個(gè)護(hù)理過(guò)程中要求嚴(yán)格按照無(wú)菌操作，避免感染。皮膚GVHD以全身治療和局部治療為主，根據(jù)嚴(yán)重程度選用不同的藥物以及治療方法。護(hù)理人員應(yīng)多與家長(zhǎng)以及患兒溝通，為其提供情感以及護(hù)理技術(shù)支持，同時(shí)對(duì)于慢性GVHD患兒還應(yīng)完善皮膚監(jiān)測(cè)以及心理社會(huì)評(píng)估監(jiān)測(cè)。