CCS對PTP模型的改進及其對冠心病診斷策略優(yōu)化的分析*

孫 磊,高 波，張 穎,周 伽△

(1.天津市天津醫(yī)院心血管內科，天津 300000；2.天津市胸科醫(yī)院心血管內科，天津 300000)

目前，多數指南均把驗前概率(pretest probability，PTP)的計算作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)診斷策略制訂的首要步驟[1-2]。但有多項研究證實當前指南推薦的PTP模型的準確性不高[3-4]，本課題組的前期研究也指出現行的PTP模型會嚴重高估冠心病的實際患病率[5]。為解決這一問題，冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomographic angiography，CTTA)對臨床療效的評價(coronary CT angiography evaluation for clinical outcomes:an international multicenter registry，CONFIRM)研究團隊利用傳統(tǒng)危險因素建立了CONFIRM評分(CONFIRM score，CS)[6]；而GENDERS等[7]開創(chuàng)性地將冠狀動脈鈣化積分(coronary calcium score，CCS)引入PTP體系，建立了Genders擴展模型(Genders extended model，GEM)。但CS和GEM的預測準確性并未在外部人群中得到充分驗證，它們對后續(xù)診斷策略制訂的影響也未進行過系統(tǒng)評估。因此，本研究的目的是對CS和GEM進行系統(tǒng)的驗證和比較，探索將CCS引入PTP模型能否改進模型并優(yōu)化冠心病的診斷策略，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年1月在天津醫(yī)院行CCTA的4 589例患者。所有患者在行CCTA前均已簽署知情同意書。排除標準：(1)不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死；(2)既往冠心病病史或冠狀動脈血運重建史；(3)腎功能不全；(4)心力衰竭、嚴重的非竇性心律(如房顫和頻發(fā)性房性、室性早搏及起搏心律等)；(5)CCTA圖像存在嚴重偽影無法評估和資料不全。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集的主要一般資料包括患者的年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和冠心病家族史(一級親屬中有心源性死亡或心肌梗死病史)等。

1.2.2癥狀分類 根據以下3個特征對癥狀進行分類：(1)具有特定位置和性質的胸部不適；(2)由體力活動或情緒激動誘發(fā)；(3)經休息或使用硝酸酯類藥物可于數分鐘至十幾分鐘內緩解。如果3個特征均符合定義則為典型心絞痛，符合2個為非典型心絞痛，符合1個或均不符合則定義為非心絞痛胸痛[1-2]。

1.2.3PTP計算 利用CS[6]和GEM[7]模型建立的原始文獻中提供的公式，分別計算每例患者的PTP。其中，CS納入的變量有年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和冠心病家族史，GEM納入的變量有年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和CCS。

1.2.4CCTA檢查 所有患者均接受西門子第2代雙源CT(Somatom Definition Flash,Siemens Medical Solutions,德國Forchheim公司)掃描。CCS是在注射造影劑之前通過胸部CT平掃獲得。以120 kV管電壓和150 mA管電流，采用3 mm層厚，在1個呼吸運動中完成從主動脈根部到心尖部向下的連續(xù)掃描。利用西門子后處理工作站軟件CaScoring半自動測量CCS，將CCS分為4個水平：0～<1，1～<100，100～<400，≥400[8]。所有患者在CCTA掃描前3 min內舌下含服硝酸甘油，并根據需要進行心率控制。應用test bolus技術計算延遲觸發(fā)掃描時間，采用高壓注射器以5.0 mL/s的流速在肘前靜脈注射造影劑，在主動脈根部層面選擇感興趣區(qū)監(jiān)測CT 值，達峰時間加上4 s作為延遲觸發(fā)掃描時間。以5.0 mL/s的速率注入50～60 mL對比劑和50 mL生理鹽水。掃描參數如下：準直器64.0 mm×0.6 mm，層厚0.6 mm，機架旋轉時間0.28 s，管電壓100 kV(BMI<30 kg/m2) 或120 kV(BMI>30 kg/m2)，螺距3.4。將患者的冠狀動脈根據最新標準進行分段[9]，并利用西門子MMWP工作站的曲面重組、最大密度投影和容積再現等技術綜合分析每一段冠狀動脈的狹窄程度。直徑超過2 mm 的節(jié)段按照以下標準進行狹窄程度分級：無狹窄，1%～50%狹窄，>50%狹窄。冠心病患者定義為至少有1個節(jié)段血管直徑狹窄超過50%。對于進行了冠狀動脈造影的患者，以冠狀動脈造影為金標準，通過四格表計算靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值等指標來評價CCTA診斷冠心病的準確性。

1.2.5個體多變量預測模型的透明報告(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis，TRIPOD) 根據TRIPOD聲明[10]，主要從分辨能力、分類能力和校準能力3方面來驗證和比較PTP模型的預測能力。分辨能力是指模型根據PTP的值將冠心病患者與非冠心病患者區(qū)分開的能力，通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線及曲線下面積(area under curve,AUC)來體現[11]。分類能力反映了模型將冠心病患者分入更高PTP組和把非冠心病患者分入更低PTP組的能力，通過凈重分類改善(net reclassification improvement,NRI)[11]來比較PTP模型的分類能力。利用指南推薦的15%和85% PTP節(jié)點將患者分入低、中和高3組[1]，并構建重分類分析表。

1.2.6臨床隨訪 所有患者在完成CCTA后通過電話或門診會談完成隨訪。臨床隨訪的終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(nonfatal myocardial infarction，NMI)和因心絞痛再入院。

2 結果

2.1兩組一般資料比較 根據CCTA的結果，將4 589例患者分為冠心病組(1 243例)和非冠心病組(3 346例)。兩組高血壓患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),其余一般資料比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2模型分辨能力比較 利用ROC曲線比較CS和GEM分辨冠心病組和非冠心病組患者的能力。GEM的AUC(0.836,95%CI：0.821～0.852)明顯大于CS的AUC(0.772，95%CI：0.755～0.790)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

2.3模型分類能力比較 將所有患者分別根據CS和GEM分低、中、高PTP組。與CS比較，GEM將3 346例非冠心病患者中1 338例正確地由高PTP組分入低PTP組，但錯誤地將182例患者由低PTP組分入高PTP組。對于1 243例冠心病患者，GEM重新將171例由低PTP組分入高PTP組，但錯誤地將101例由高PTP組分入低PTP組。因此，與CS比較，GEM在非冠心病患者中，重分類上移比例為5.44%(182/3 346)，下移比例為39.99%(1 338/3 346)，NRI為34.55%。在冠心病患者中，重分類上移比例為13.76%(171/1 243)，下移比例為8.12%(101/1 243)，NRI為5.64%，總NRI為40.19%(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

圖1 CS和GEM預測冠心病的ROC曲線

表2 以PTP 15%和85%為切點進行的重分類分析表

重分類：相對于CS，GEM將患者重新分層；NRI=(冠心病患者上移比例-冠心病患者下移比例)-(非冠心病患者上移比例-非冠心病患者下移比例)

2.4模型校準能力比較 將所有患者根據PTP十分位數分為10個亞組，分別比較每個亞組中由模型計算的預測冠心病患病率(即平均PTP)與CCTA確定的實際冠心病患病率。結果顯示在大部分亞組中，根據CS計算的平均PTP明顯高于該組的實際患病率，而GEM明顯改善了這一現象，GEM的校準能力足夠優(yōu)秀(CS:H-Lχ2=71.36,P<0.001;GEM:H-Lχ2=13.79,P=0.087)，見圖2。

圖2 CS和GEM的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗

2.5臨床隨訪結果 全部患者的中位隨訪時間為16(8，22)個月，其中有471例(10.26%)患者因各種原因失訪。共有178例(3.88%)患者發(fā)生MACE，其中包括12例(0.26%)心源性死亡，27例(0.56%)NMI和139例(3.03%)因心絞痛再入院。

2.6CS和GEM對診斷策略的影響 CS把77.91%(2 607/3 346)的非冠心病患者分入中PTP組，根據指南推薦意見，這部分患者應當進行無創(chuàng)檢查。如果用GEM替代CS，這部分非冠心病患者的后續(xù)診斷策略將發(fā)生巨大改變：50.52%(1 317/2 607)的患者被重新分入低PTP組，根據指南推薦意見，這部分患者不需要進行后續(xù)的檢查。更重要的是，在這1 317例診斷策略發(fā)生改變的非冠心病患者中，隨訪期間僅發(fā)生了6例MACE，其中心源性死亡0例，NMI 1例，再入院5例。

2.7比較CCTA和冠狀動脈造影 共有1 068例患者在完成CCTA后進行了冠狀動脈造影檢查，其中被CCTA診斷為冠心病的患者共843例，被冠狀動脈造影診斷為冠心病的患者共779例。以冠狀動脈造影為金標準，CCTA的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為97.82%(762/779)、71.97%(208/289)、90.39%(762/843)和92.44%(208/225)，見表3。

表3 比較CCTA和冠狀動脈造影(n)

3 討論

對于疑似冠心病的患者，可供選擇的診斷策略是多種多樣的。合適的診斷策略在保證診斷準確性的前提下，可最大程度地減少過度檢查，從而有效提升診斷效率，避免醫(yī)療資源的浪費。因此，國內外的相關指南均推薦根據患者的PTP來指導診斷策略的制訂：對于低PTP患者，考慮冠心病的可能性不大，可暫不進行后續(xù)檢查；對于中PTP患者，建議安排進行無創(chuàng)檢查，如CCTA等；對于高PTP患者，可安排直接進行侵入性冠狀動脈造影[1-2]。但近期有多項外部驗證研究發(fā)現指南推薦模型的準確性不盡如人意。BITTENCOURT等[4]發(fā)現指南推薦模型的校準能力很差，分辨能力也不夠優(yōu)秀，AUC僅有0.713。GENDERS等[7]研究也指出指南推薦模型嚴重高估了穩(wěn)定性胸痛人群的實際冠心病患病率，這些與本課題組的前期研究成果一致[5]。

值得注意的是，PTP模型高估冠心病實際患病率這一問題已經嚴重影響到診斷策略的選擇。胸痛評價的前瞻性多中心影像(prospective multicenter imaging study for evaluation of chest pain，PROMISE)研究是一項國際多中心臨床研究，其納入標準為具有中PTP的疑似冠心病患者且均安排進行無創(chuàng)檢查(CCTA或功能學檢查)，但整個研究人群的實際冠心病患病率只有20%左右，遠遠低于根據PTP模型預測的患病率，更重要的是MACE的發(fā)生率每年不足2%[13]。PROMISE研究中的低患病率和低MACE率與本研究結果基本一致，都說明根據指南推薦模型高估了冠心病實際患病率，導致大量不必要的檢查在低危人群中進行，造成了嚴重的醫(yī)療資源浪費[14]。

為了精準計算PTP，從而更好地指導冠心病診斷策略的制訂，CONFIRM研究團隊利用國際化的多中心數據及更先進的統(tǒng)計學方法建立了CS[6]。但CS納入的變量仍然以傳統(tǒng)危險因素為主[15]。本研究首次將CS在中國人群中進行外部驗證，發(fā)現CS的AUC為0.772，比指南推薦模型有所提升，但其分辨能力未達到優(yōu)秀水平(AUC>0.8),其校準能力也不強(H-Lχ2=71.36,P<0.001)。GENDERS等[7]將CCS與傳統(tǒng)的PTP模型變量結合建立了GEM，并在PROMISE研究中對GEM進行外部驗證，發(fā)現GEM比指南推薦模型具有更強的預測準確性[16]，這與本研究中GEM表現出的優(yōu)秀的分辨、分類及校準能力是一致的。

既往驗證和比較PTP計算模型的研究多關注于模型的預測準確性，較少涉及模型對后續(xù)檢查策略的影響[17-18]。本研究發(fā)現，在臨床實踐中用GEM替代CS，會將超過50%的非冠心病患者重新分入低PTP組，且這部分患者的MACE發(fā)生率非常低。也就是說，將CCS引入PTP計算體系，在低危(非冠心病且低MACE發(fā)生率)人群中至少會減少一半的不必要檢查。這一發(fā)現頗具臨床意義，尤其是在當下過度檢查情況嚴重、醫(yī)療資源緊張的大環(huán)境中，納入CCS的GEM可對患者進行更精確地風險分層，安全地減少不必要的后續(xù)檢查，有效地優(yōu)化診斷策略[19]。

本研究主要有以下幾點局限性：(1)本研究為單中心的觀察性研究?；颊叩母黜椗R床決策，包括是否進行CCTA及CCTA后的診療措施由臨床醫(yī)生決定，這勢必會造成一定程度上的選擇偏倚。長期的臨床隨訪，尤其是被GEM分入低PTP的患者的隨訪結果更能加強本研究結論的說服力。因此，未來需要更多中心、前瞻性及長期隨訪的研究。(2)本研究冠心病的定義為至少有1個節(jié)段血管直徑狹窄超過50%，主要為診斷策略的制訂提供證據，而以嚴重病變(如狹窄超過70%，3支病變及左主干病變等)[20]為預測終點的研究往往以探索如何選擇干預策略(如藥物治療、介入治療或外科手術治療等)為研究目的。(3)PTP模型不適用于無癥狀或急性冠狀動脈綜合征人群。(4)本研究是以冠狀動脈直徑狹窄超過50%作為冠心病診斷的標準，未對冠狀動脈病變進行狹窄面積分析，未來研究需進一步完善冠狀動脈直徑狹窄和面積狹窄的模型對比。

綜上所述，本研究在行CCTA的人群中對最新的兩個PTP模型，CS和納入CCS的GEM進行了系統(tǒng)的驗證和比較，證明GEM具有優(yōu)于CS的預測準確性。與CS比較，因為將CCS的引入，GEM在分辨能力、分類能力及校準能力等方面表現更為出色。更具臨床意義的是，用GEM替代CS來指導冠心病診斷策略的制訂，將會安全、有效地減少不必要的后續(xù)檢查，優(yōu)化冠心病診斷策略的選擇。