反流吸入對哮喘患者誘導(dǎo)痰促炎性IL水平的影響研究

何勝東，楊樹棟，何新兵，張以昆，羅錦偉，黃志健

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)心肺病科，南寧 530023)

支氣管哮喘是兒童和成人最常見的慢性非傳染性呼吸道疾病之一，全世界約有3.34億哮喘患者[1]。在發(fā)展中國家，哮喘患病率仍呈上升趨勢。2010-2012年我國8個省市支氣管哮喘流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示14歲以上人群哮喘患病率約為1.24%[2]。促炎性白細(xì)胞介素(interleukin,IL)參與哮喘氣道炎癥的發(fā)生。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是導(dǎo)致哮喘的一種非常重要的原因或誘發(fā)因素[3]。胃蛋白酶是胃內(nèi)容物的重要成分，被視為胃內(nèi)容物檢測的重要標(biāo)志物。而痰液胃蛋白酶檢測是一項客觀診斷GERD氣道微吸入的方法[4]。本研究旨在通過檢測哮喘患者誘導(dǎo)痰胃蛋白酶和促炎性IL水平，明確GERD吸入是否通過增加氣道促炎性IL水平影響哮喘氣道炎癥，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1-6月本院心肺科門診的52例哮喘患者，其中男31例，女21例。哮喘診斷符合我國支氣管哮喘防治指南哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2方法

1.2.1肺功能測定 應(yīng)用德國JAEGER公司Master Screen型肺功能儀測定哮喘患者肺功能。

1.2.2痰的采集、處理和質(zhì)量控制 參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組咳嗽的診斷與治療指南(2015)中高滲鹽水霧化誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞檢測方法[6]進(jìn)行，留取誘導(dǎo)痰上清液，于-80 ℃冰箱凍存待測。

1.2.3ELISA法檢測誘導(dǎo)痰胃蛋白酶水平 采用ELISA檢測誘導(dǎo)痰上清液中胃蛋白酶，ELISA試劑盒購自武漢華美生物公司，嚴(yán)格按照相關(guān)試劑說明書操作。參照李湘平等[7]鼻腔分泌物檢測標(biāo)準(zhǔn)，胃蛋白酶濃度大于0.108 1 ng/mL為陽性，反之為陰性。以胃蛋白酶陽性診斷胃食管反流吸入。

1.2.4ELISA法檢測誘導(dǎo)痰IL-6、IL-8和IL-13水平 采用ELISA檢測誘導(dǎo)痰上清液中IL-6、IL-8和IL-13的水平，ELISA試劑盒均購自武漢華美生物公司，嚴(yán)格按照相關(guān)試劑說明書操作。

2 結(jié)果

2.1男女哮喘患者反流吸入率比較 52例哮喘患者中15例哮喘患者誘導(dǎo)痰胃蛋白酶檢測陽性，其中男8例，女7例。哮喘患者伴反流吸入的比例為28.85%(15/52)，其中男女反流吸入比率分別為25.81%(8/31)和33.33%(7/21)，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.35，P=0.56)。

2.2男女伴反流吸入哮喘患者誘導(dǎo)痰胃蛋白酶水平比較 男性伴反流吸入的哮喘患者誘導(dǎo)痰胃蛋白酶水平為(67.61±13.68)ng/mL，女性為(71.89±10.81)ng/mL，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.52)。

表1 哮喘患者臨床特征比較

2.3有無反流吸入的哮喘患者臨床特征比較 有反流吸入與無反流吸入哮喘患者年齡、BMI、FEV1和FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.4有無反流吸入的哮喘患者誘導(dǎo)痰IL-6、IL-8和IL-13水平比較 有反流吸入哮喘患者誘導(dǎo)痰IL-13、IL-6和IL-8水平顯著高于無反流吸入哮喘患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 誘導(dǎo)痰IL-13、IL-6和IL-8水平比較

3 討論

GERD是西方國家一種常見的慢性疾病，患病率高達(dá)10%～20%。我國GERD患病率低于西方國家，有研究統(tǒng)計為1.7%～7.3%[8-9]。因為臨床研究受樣本量和GERD診斷方法的影響，所以目前哮喘患者GERD的患病率的預(yù)計值差異很大，為30%～90%，其中隱匿性反流的患病率為9.6%～62.0%[3]。同時本研究還發(fā)現(xiàn)部分哮喘患者存在不同程度的反流微吸入。

性別可能是GERD的獨立危險因素。FAKHRE[10]報道了伊朗女性GERD患病率明顯高于男性。而本研究中男性和女性哮喘患者反流吸入率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有Meta分析顯示年齡和肥胖是GERD發(fā)病的危險因素[11]。而本研究中有反流吸入的哮喘患者與無反流吸入的哮喘患者年齡和BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，與SACCO等[12]研究結(jié)果相似，本研究中有反流吸入的哮喘患者與無反流吸入的哮喘患者肺功能FEV1和 FEV1/FVC比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

哮喘和GERD相互影響。GERD可以誘發(fā)支氣管痙攣，加重或促發(fā)哮喘，其機(jī)制涉及反流物微吸入、食道-迷走神經(jīng)反射和食道神經(jīng)源性炎癥的形成。同時哮喘也可能引起GERD。一方面，哮喘患者因為胸腹腔壓力差增加，更易出現(xiàn)反流癥狀；另一方面，哮喘藥物(如β受體激動劑和茶堿)可以降低食管下段括約肌壓力，促進(jìn)反流[3]。

哮喘是一類異質(zhì)性疾病，具有不同的表型，其發(fā)病機(jī)制涉及環(huán)境和機(jī)體的多重因素。根據(jù)氣道潛在的炎癥類型，哮喘可以分為高輔助性T細(xì)胞(Th)2型和低Th2型[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，與無反流吸入的哮喘患者相比，有反流吸入的哮喘患者誘導(dǎo)痰中Th2型炎性因子IL-13及非Th2炎性因子IL-6和IL-8均明顯升高。IL-6和IL-8可以誘導(dǎo)氣道中性粒細(xì)胞募集，而IL-13則參與嗜酸性氣道炎癥的發(fā)生[13]。無論是中性粒細(xì)胞炎癥，還是嗜酸性粒細(xì)胞炎癥都可以增加氣道高反應(yīng)性和促進(jìn)氣道重塑[14]。胃、十二指腸內(nèi)容物反流吸入氣道后，胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸鹽等成分可以誘發(fā)炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)氣道炎癥發(fā)生，損傷氣道上皮[15]。在有類似哮喘癥狀的患兒中，有反流的患兒支氣管肺泡灌洗液中IL-8和中性粒細(xì)胞水平明顯高于無反流的患兒[12]。動物實驗也證實GERD增加哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞水平[16]。

目前GERD的治療方式主要包括生活方式的改變和以質(zhì)子泵抑制劑為代表的抗反流藥物治療[17]。就哮喘癥狀控制而言，僅是部分患者在抗反流藥物治療中獲益，部分患者抗反流藥物治療無效，甚至還有部分患者在抗反流藥物治療后出現(xiàn)哮喘癥狀加劇[18]。目前認(rèn)為不伴有反流癥狀的未控制哮喘患者不應(yīng)該抗反流治療[19]，抗反流治療對哮喘患者氣道炎癥和促炎性IL水平的影響亟待進(jìn)一步研究。

綜上所述,反流吸入可誘發(fā)氣道炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng),導(dǎo)致IL-6、IL-8和IL-13等促炎性IL 水平上升,進(jìn)而加重哮喘患者氣道炎癥。