中國早期乳腺癌術(shù)后輔助治療開展現(xiàn)狀
——一項(xiàng)基于110家醫(yī)院的橫斷面調(diào)查研究

張 琪，郭 瑢，李 倫，修秉虬，楊犇龍，王 嘉，季瑋儒，邵志敏，吳 炅

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌術(shù)后輔助治療可以降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，是乳腺癌綜合治療的重要部分，主要包括化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。隨著對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的不斷深入探索，以及大量臨床試驗(yàn)結(jié)果的佐證，乳腺癌輔助治療已經(jīng)從群體化治療逐漸發(fā)展為個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》中明確指出，乳腺癌術(shù)后輔助全身治療的選擇應(yīng)基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化評估、腫瘤病理分子分型及患者對不同治療方案的反應(yīng)性［1］，并針對不同類型的乳腺癌給出具體的治療方案或建議。為了掌握當(dāng)前國內(nèi)醫(yī)院在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療方面的工作開展情況，了解分類治療的實(shí)施現(xiàn)狀水平，我們開展了此次全國性的橫斷面調(diào)查研究。

1 資料和方法

在中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會和中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科醫(yī)師委員會的組織下，篩選出國內(nèi)乳腺癌年手術(shù)量超過200例的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共計(jì)200余家，在綜合考慮了地域分布、醫(yī)院類型和特點(diǎn)等因素后，從中選擇110家醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為此次調(diào)研的對象。

調(diào)研以問卷形式通過郵件發(fā)送給各受訪醫(yī)院，共183個(gè)問題，92.3%為單選題。問卷調(diào)查的內(nèi)容包括：受訪者個(gè)人及所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況，乳腺癌外科診療相關(guān)問題，乳房重建相關(guān)問題和乳腺癌新輔助、輔助治療相關(guān)問題。輔助治療單元共包含13個(gè)問題，均為單選題，分為化療和內(nèi)分泌治療兩部分。受訪醫(yī)院的乳腺癌手術(shù)數(shù)量、類型等數(shù)據(jù)均來自2017年整年經(jīng)治乳腺癌患者的情況。

數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有問題采用描述性分析，主要對答案進(jìn)行頻率分析。無序分類資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 受訪醫(yī)院的基本信息

在接受此次調(diào)研的110家醫(yī)院中，位于東部地區(qū)的醫(yī)院有63家（57.3%），其次為中部地區(qū)，有28家（25.4%），其余19家（17.3%）醫(yī)院位于西部地區(qū)。在這些醫(yī)院中，97.3%（107/110）是三級甲等醫(yī)院，88.2%（97/110）為教學(xué)醫(yī)院，25.4%（28/110）為腫瘤?？漆t(yī)院。其中，有69家受訪醫(yī)院具有獨(dú)立設(shè)置的乳腺外科，比例達(dá)62.7%。

2017年整年內(nèi)，110家受訪醫(yī)院的乳腺癌手術(shù)總量為85 772臺，其中年手術(shù)量在500臺以內(nèi)的醫(yī)院最多，占48.2%，500～1 000臺的有33家，1 000臺以上的有24家。在接受手術(shù)的患者中，Ⅱ期乳腺癌患者最多，Ⅰ期其次，各個(gè)分期的比例分別為：0期9.8%，Ⅰ期30.4%，Ⅱ期43.1%，Ⅲ期16.7%。

2.2 輔助化療熱點(diǎn)問題的臨床決策

2.2.1 雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性/人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的乳腺癌

對于ER陽性/HER2陰性的乳腺癌患者，在接受調(diào)研的110家醫(yī)院中，有89家（80.9%）采用常規(guī)臨床病理學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評價(jià)的主要工具，16家醫(yī)院（14.5%）選擇21基因檢測，4家使用免疫組織化學(xué)檢測4分評分（immunohistochemical 4 score，IHC4），1家醫(yī)院選擇其他商業(yè)多基因工具進(jìn)行評價(jià)。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在此次受訪的醫(yī)院中，該類型患者的輔助化療比例為21%～40%和41%～60%的醫(yī)院最多，分別是31家（28.2%）和30家（27.3%），其次為化療比例在61%～80%的，有23家（20.9%）?；煴壤∮?0%的醫(yī)院有18家（16.4%），而大于80%的僅有8家（7.3%）。

2.2.2 ER陰性/HER2陽性患者

對于ER陰性/HER2陽性患者，在選擇與抗HER2治療聯(lián)合的化療方案時(shí)，有94家（85.4%）受訪醫(yī)院首選蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物方案。11家醫(yī)院選擇紫杉類藥物聯(lián)合其他藥物，如鉑類或環(huán)磷酰胺，占到所有受訪醫(yī)院的1/10。選擇蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物方案的醫(yī)院有4家，僅有1家受訪醫(yī)院選擇蒽環(huán)不含紫杉類藥物方案（如EC、FEC方案）。

對T1a期的HER2陽性患者，關(guān)于使用靶向治療這一問題，主張使用的醫(yī)院有53家（48.2%），不主張使用的有57家（51.8%），比例基本持平。

2.2.3 三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）

在選擇TNBC患者的優(yōu)選化療方案時(shí)，86家（78.2%）受訪醫(yī)院選擇蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物方案，12家（10.9%）選擇蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物方案。選擇含鉑類藥物方案的醫(yī)院有9家，3家選擇蒽環(huán)類藥物不含紫杉類藥物方案。對于T1a期的TNBC患者，77.3%（85/110）的受訪醫(yī)院主張采取輔助化療，其余22.7%（25/110）的醫(yī)院不主張對這部分患者進(jìn)行輔助化療。

2.2.4 密集化療方案

對于臨床或病理高危復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，78家（70.9%）受訪醫(yī)院主張使用密集化療方案。但此次調(diào)研結(jié)果顯示，目前臨床實(shí)踐中密集化療的比例仍較低。在110家調(diào)研醫(yī)院中，密集化療的比例在20%以下的最多，有78家，比例在21%～40%的醫(yī)院有22家，僅有10家醫(yī)院的密集化療比例能夠超過40%（表1）。

表1 受訪醫(yī)院輔助化療的臨床決策Tab.1 Clinical decision-making in adjuvant chemotherapy

續(xù)表 1

2.3 輔助內(nèi)分泌治療熱點(diǎn)問題的臨床決策

輔助內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，也是本次調(diào)研的另一個(gè)主要內(nèi)容。

2.3.1 絕經(jīng)前患者

根據(jù)調(diào)研結(jié)果，對于絕經(jīng)前的患者，使用卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）的比例在21%～40%的醫(yī)院最多，有46家（41.8%），其次是比例在20%以下的，有44家醫(yī)院（40.0%）。比例為41%～60%的有14家（12.7%），61%～80%的僅有6家（5.4%）。對于使用OFS的患者，88.2%的受訪醫(yī)院首選芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）作為聯(lián)合使用的內(nèi)分泌藥物，另外11.8%的醫(yī)院采用選擇性ER調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）。對于中危患者，30.9%的醫(yī)院推薦5年的內(nèi)分泌治療，68.2%建議延長至10年，僅有不到1%的醫(yī)院推薦內(nèi)分泌治療時(shí)間大于10年（表2）。

2.3.2 絕經(jīng)后患者

對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，聯(lián)合雙膦酸鹽的使用比例較低。43.6%（48/110）的受訪醫(yī)院的聯(lián)合比例在20%以下，比例為21%～40%和61%～80%的醫(yī)院各占18.2%（20/110）。13.6%（15/110）的受訪醫(yī)院的聯(lián)合比例為41%～60%，僅有6.4%的醫(yī)院有超過80%的患者聯(lián)合使用雙膦酸鹽。對于絕經(jīng)后的中?；颊?，推薦內(nèi)分泌治療時(shí)長為5年和10年的醫(yī)院各占一半左右（45.5%vs51.8%），僅有3家醫(yī)院推薦大于10年的內(nèi)分泌治療（表3）。

表2 受訪醫(yī)院對絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的臨床決策Tab.2 Clinical decision-making in endocrine therapy for premenopausal patients

表3 受訪醫(yī)院對絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的臨床決策Tab.3 Clinical decision-making in endocrine therapy for postmenopausal patients

3 討 論

化療和內(nèi)分泌治療在乳腺癌全身輔助治療中占據(jù)重要的地位，隨著治療理念的發(fā)展和大量臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)，輔助治療更趨個(gè)體化和精準(zhǔn)化。臨床醫(yī)師在為患者制定具體治療方案時(shí)，大部分情況下可以根據(jù)現(xiàn)有的指南和專家共識獲得標(biāo)準(zhǔn)答案。但當(dāng)面臨多個(gè)選擇或面對有爭議的臨床問題時(shí)，醫(yī)師的決策往往會有所不同。

ER陽性/HER2陰性患者輔助化療在國外多采用21基因、PAM-50等多基因工具評分后選擇性進(jìn)行，但根據(jù)調(diào)研結(jié)果，目前國內(nèi)醫(yī)院仍以常規(guī)臨床病理學(xué)指標(biāo)作為主要的預(yù)后評價(jià)工具，使用21基因及其他多基因預(yù)測工具的醫(yī)院占比不到20%。從調(diào)研數(shù)據(jù)來看，受訪醫(yī)院對ER陽性/HER2陰性患者的化療比例并不集中，且使用何種預(yù)后預(yù)測工具并不會對化療比例產(chǎn)生影響（P=0.522），可能是由于使用多基因預(yù)后預(yù)測工具的醫(yī)院數(shù)量過少，因此未能顯現(xiàn)出差異。

關(guān)于ER陰性/HER2陽性乳腺癌的優(yōu)選化療方案，國內(nèi)指南推薦蒽環(huán)類藥物序貫紫杉或聯(lián)合紫杉類藥物方案［1］，本次調(diào)研結(jié)果顯示，85.4%的受訪醫(yī)院選擇蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物方案，與指南推薦相符。也有10.0%的醫(yī)院選擇紫杉類藥物聯(lián)合其他藥物方案，推測是考慮到蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)，如骨髓移抑制和心臟毒性［2］，在使用時(shí)有所顧忌。

對于HER2陽性T1aN0乳腺癌，國內(nèi)的指南大多不推薦靶向治療。但也有指南提到，如果原發(fā)癌ER陰性且腫瘤大小接近5 mm，可以考慮每周紫杉醇+曲妥珠單抗輔助治療［1］。在本次調(diào)研中，主張對這部分患者使用靶向治療的受訪醫(yī)院總體比例為48.2%，各個(gè)地區(qū)的比例不盡相同，東部為54.0%，中部為42.9%，西部為32.8%，經(jīng)濟(jì)越發(fā)達(dá)的地區(qū)主張靶向治療的比例越高，這可能與所在地區(qū)對曲妥珠單抗的醫(yī)保政策有關(guān)。

蒽環(huán)、紫杉類化療藥物的聯(lián)合或序貫方案是TNBC化療的主流方案。GeparSixto研究［3］提示，對于早期TNBC患者，在紫杉類藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)加入卡鉑可以提高新輔助治療的病理完全緩解率；CALGB 40603研究［4］在Ⅱ～Ⅲ期患者中也觀察到相同的效果。但目前指南及專家共識仍對鉑類藥物在輔助化療中的應(yīng)用持保守態(tài)度。調(diào)研結(jié)果也顯示，受訪醫(yī)院在制訂TNBC的優(yōu)選化療方案時(shí)，以蒽環(huán)類藥物序貫和聯(lián)合紫杉類藥物方案為主，只有8.2%的醫(yī)院選擇鉑類藥物方案，體現(xiàn)出臨床上對TNBC化療方案的選擇共識。

對于T1a的TNBC患者，2018版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［5］中不推薦使用輔助化療，但本次的調(diào)研結(jié)果卻顯示，77.3%的受訪醫(yī)院主張使用輔助化療，反映出國內(nèi)臨床醫(yī)師對于TNBC治療的態(tài)度十分保守。

既往研究顯示，在高危乳腺癌患者中，接受劑量密集輔助化療的10年生存數(shù)據(jù)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案［6］，目前指南中也有對密集化療方案的推薦［7］。本次調(diào)研中，主張使用密集化療方案的受訪醫(yī)院占到70.9%，反映了對密集化療的認(rèn)可。但由于臨床安全性和患者管理等原因，密集化療在實(shí)際應(yīng)用中的比例并不高，絕大多數(shù)受訪醫(yī)院都在20%以內(nèi)。

輔助內(nèi)分泌治療也是乳腺癌輔助治療的重要部分，其適用于激素受體陽性的乳腺癌患者，目的在于降低腫瘤復(fù)發(fā)，提高總生存率。SOFT和TEXT的研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合OFS的治療方案能夠?yàn)榻^經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者帶來獲益［8］。本次調(diào)研結(jié)果顯示，對于絕經(jīng)前的患者，受訪醫(yī)院使用OFS的比例基本在40%以下，比例在20%以下的醫(yī)院和20%～40%的醫(yī)院數(shù)量相當(dāng)。中國乳腺癌患者的中位診斷年齡為48～50歲，60%的患者在診斷時(shí)處于絕經(jīng)前狀態(tài)［9］。隨著上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，預(yù)測OFS的使用比例會進(jìn)一步上升。

在選擇聯(lián)合OFS的內(nèi)分泌藥物時(shí)，88.2%的受訪醫(yī)院選擇聯(lián)合AI。TEXT和SOFT研究［6，8，10］的聯(lián)合分析提示，OFS聯(lián)合AI要優(yōu)于他莫昔芬，可以顯著提高總體人群的預(yù)后?！吨袊缙谌橄侔┞殉补δ芤种婆R床應(yīng)用專家共識（2016年版）》［11］中，對絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌年輕及高?；颊?，建議OFS聯(lián)合AI。可見國內(nèi)醫(yī)師的選擇基本與指南相符。

關(guān)于絕經(jīng)前中危患者內(nèi)分泌治療的推薦時(shí)長，選擇10年和5年的醫(yī)院比例分別為68.2%和30.9%。ATLAS研究［12］和aTTom研究［13］證實(shí)，他莫昔芬治療10年較5年可降低乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、特異死亡風(fēng)險(xiǎn)和總死亡風(fēng)險(xiǎn)。《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》［1］對于是否延長中?；颊叩闹委煏r(shí)間并未給出明確建議。因此國內(nèi)醫(yī)師在選擇內(nèi)分泌治療時(shí)長時(shí)，大部分可能會參考新的臨床研究的結(jié)果，傾向于選擇10年，也有部分醫(yī)師會依照現(xiàn)有的指南，選擇5年的治療時(shí)長。

對于絕經(jīng)后的患者，目前各個(gè)指南都明確推薦第三代AI作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療。但長期服用AI類藥物可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)疼痛和潮熱等不良反應(yīng)。雙膦酸鹽具有抗骨吸收的作用，在臨床上主要用于治療代謝性骨病和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移等。ZO-FAST研究［14］提示，對于絕經(jīng)后的患者，在內(nèi)分泌治療中加用雙膦酸鹽不僅可以提高患者的骨密度值，而且可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且起始應(yīng)用雙膦酸鹽治療要優(yōu)于延遲應(yīng)用。AZURE研究［15］也證實(shí)了雙膦酸鹽對絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的協(xié)同作用。但目前國內(nèi)的指南尚未對雙膦酸鹽與內(nèi)分泌治療藥物的聯(lián)用作出推薦，因此臨床實(shí)際應(yīng)用比例不高。調(diào)研醫(yī)院聯(lián)用雙膦酸鹽的比例集中在20%以內(nèi)，也有部分醫(yī)院的使用比例較高，推測是用于治療和預(yù)防內(nèi)分泌藥物所導(dǎo)致的骨密度下降，而非用于預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。

對于是否延長絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療時(shí)長這一問題，一些臨床研究提供了相關(guān)證據(jù)。B33研究［16］提示，使用他莫昔芬5年后進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)的患者，強(qiáng)化5年AI治療，可以降低43%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；M17R研究［17］提示，延長AI治療可以降低34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以預(yù)防對側(cè)乳腺癌的發(fā)生?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》［1］建議絕經(jīng)后高?；颊哐娱LAI治療至10年，但對于中?；颊卟⑽凑f明。本次調(diào)研中，對絕經(jīng)后的中危患者，受訪醫(yī)院推薦內(nèi)分泌治療的時(shí)長為5年和10年的比例大致相當(dāng)，可能是由于臨床證據(jù)的相對缺乏，醫(yī)師在決策時(shí)存在意見的分歧。

基于此次調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)醫(yī)院使用的預(yù)后工具仍以常規(guī)病理學(xué)指標(biāo)為主，多基因預(yù)后工具使用較少。蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物方案是輔助化療的主流方案。對于T1a期患者，醫(yī)師的治療態(tài)度保守，靶向治療和化療的比例較高。密集化療認(rèn)可度較高，但實(shí)際實(shí)施比例較低。在激素受體陽性患者中，OFS與雙膦酸鹽應(yīng)用比例較低，但延長內(nèi)分泌治療時(shí)間已成為新的趨勢?？偟膩碚f，國內(nèi)醫(yī)師對于早期乳腺癌術(shù)后輔助治療的決策基本與現(xiàn)有指南相符，但部分新治療方法和理念的踐行度不高，對一些缺乏明確指導(dǎo)的問題的處理仍存在分歧。國內(nèi)乳腺癌術(shù)后輔助治療的規(guī)范性值得肯定，但仍需要更專業(yè)和詳細(xì)的指南和共識的指導(dǎo)，以使患者得到更大的獲益。