益癸方和安今益對圍絕經(jīng)期綜合征患者癥狀及血壓、血糖的影響

賈涔琳 張治芬 吳紅艷 黃飛翔 魏雙雙 金雪靜 黃 堅

國內(nèi)外指南均指出絕經(jīng)期激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）是緩解圍絕經(jīng)期綜合征最有效的治療，其中安今益作為治療激素替代治療的一線用藥，運用十分廣泛，不僅能明顯緩解圍絕經(jīng)期不適癥狀，其孕激素成分屈螺酮還可平穩(wěn)血壓，減少乳房脹痛、水腫等不良反應(yīng)[1]。但MHT 存在一些禁忌癥，如乳腺癌、性激素依賴性腫瘤、動靜脈血栓等。文獻報道中藥治療圍絕經(jīng)期綜合征有效[2]。本研究觀察益癸方及安今益治療圍絕經(jīng)期綜合征的安全性及有效性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015 年1 月—2017 年12 月杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院門診就診的圍絕經(jīng)期女性151例，按隨機數(shù)字表法分為益癸方組64 例，安今益組87 例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過，且患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》關(guān)于圍絕經(jīng)期期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]制定。年齡在45～55 歲，且自然絕經(jīng)＜1 年的婦女，伴有典型的潮熱出汗癥狀，可伴有煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、腰腿酸痛等癥。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：采用《中醫(yī)婦科學(xué)》（第七版）[4]的有關(guān)內(nèi)容擬定。主癥：烘熱汗出，月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)。次癥：頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢易驚、心煩不寧、或健忘、或口干咽燥、大便干結(jié)；舌脈：舌紅少苔，或舌尖紅，苔薄或薄黃，脈細(xì)或細(xì)數(shù)或弦細(xì)數(shù)或沉細(xì)。主癥必備，次癥具備2項以上，結(jié)合舌脈方可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）符合上述中醫(yī)肝腎陰虛辨證標(biāo)準(zhǔn)者；（3）精神正常者；（4）能夠接受隨訪者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡＜45 歲或＞55 歲者；（2）雙側(cè)卵巢切除或患有卵巢器質(zhì)性病變者；（3）近3 個月使用過性激素藥物，或參加其他臨床試驗患者；（4）過敏體質(zhì)患者；（5）合并心、腦、腎等嚴(yán)重疾病者；（6）依從性差者；（7）需要服用其他藥物者；（8）MHT 禁忌癥。

2 方 法

2.1 治療方法 安今益組患者予安今益（規(guī)格：17-β-雌二醇1mg+屈螺酮2mg/片，批號KT02F50，德國拜耳公司生產(chǎn)）每天1 片，口服，連續(xù)服用1 年。益癸方組患者予益癸方口服治療。益癸方組成：枸杞、旱蓮草各10g，紅景天6g，阿膠9g，黃精、當(dāng)歸各10g，茯苓15g，黑大豆10g，丹參、首烏藤各15g，郁金10g。每天1 劑，水煎取汁400mL，早晚餐后1h 各服藥200mL。連續(xù)服用1 年。中藥飲片均由杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院中藥房統(tǒng)一代煎，由固定人員發(fā)放。

2.2 觀察指標(biāo)（1）K 評分：采用Kupperman 評分表[5]，評分表包括潮熱出汗等13 個評分項目，每項按嚴(yán)重程度分為0～3 分，原始分值乘上該項加權(quán)系數(shù)之和為K 評分?？偡譃?3 分，按嚴(yán)重程度分為四個等級，＜6 分為正常，7～15 分為輕度，16～30 分為中度，＞30分為重度。（2）性激素（卵泡生成激素FSH、黃體生成激素LH、雌二醇E2）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶GPT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶GOT、血肌酐Cr、血尿素氮BUN、空腹血糖、胰島素檢測：治療前后兩組患者抽取清晨空腹靜脈血。所有檢驗由杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科測定，性激素檢測采用貝克曼庫爾特公司的DXI800 免疫分析儀，試劑盒由貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司提供（批號分別為723551、723463、831324）；GPT、GOT、Cr、BUN、空腹血糖、胰島素采用貝克曼庫爾特公司的AU5821 生化分析儀，GPT、GOT、Cr、空腹血糖分析試劑盒由貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司提供（批號分別為AUZ5485、AUZ5174、AUZ4580、ZUA5355）；BUN 分析試劑盒由美康生物科技公司提供（批號180628201）;空腹胰島素分析試劑盒由貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司提供（批號723589）。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者一般資料比較 益癸方組64 例，平均年齡（49.29±3.05）歲，平均身高（1.59±0.05）m，平均體質(zhì)量（58.08±7.45）kg；平均體質(zhì)指數(shù)（BMI，22.05±3.42）。安今益組87 例，平均年齡（48.72±3.07）歲，平均身高為（1.61±0.05）m，平均體質(zhì)量（59.05±8.91）kg；平均BMI（23.00±2.94）。兩組圍絕經(jīng)期期綜合征患者年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者血清FSH、LH 和E2水平比較 治療前，兩組患者血清激素FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。治療3、6個月或1 年，兩組患者血清FSH、LH 水平均較治療前均有顯著下降，E2 水平顯著升高（P 均＜0.05），安今益組無論治療3、6 個月或1 年血清FSH、LH 和E2 改善均顯著優(yōu)于益癸方組（P 均＜0.05）。見表1。

3.3 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者肝腎功能比較 兩組治療前血GPT、GOT、Cr、BUN 水平比較差異均統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療3、6 個月及1 年后與治療前比較，GPT、GOT、Cr、BUN 均無顯著變化（P均＞0.05）。見表2。

3.4 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者K 評分比較 治療前，兩組K 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。組內(nèi)比較，治療3、6 個月及1 年后兩組的K 評分較治療前顯著下降（P 均＜0.05）。組間比較，安今益組K評分改善優(yōu)于益癸方組（P 均＜0.05），見表3。

表1 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后FSH、LH、E2 水平比較（±s）

表1 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后FSH、LH、E2 水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；FSH：卵泡刺激素（IU/L）；LH：黃體生成素（IU/L）；E2：雌二醇（pmol/L）；益癸方組予益癸方口服治療；安今益組予安今益口服治療

表2 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后的肝腎功能比較（±s）

表2 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后的肝腎功能比較（±s）

注：GPT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）；GOT：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）；Cr：肌酐（μmol/L）；BUN：尿素氮（mmol/L）；益癸方組予益癸方口服治療；安今益組予安今益口服治療

表3 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后K 評分比較（分，±s）

表3 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后K 評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；K 評分：kupperman 評分；益癸方組予益癸方口服治療；安今益組予安今益口服治療

3.5 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者血壓、血糖比較 治療前兩組收縮壓、舒張壓及空腹血糖、胰島素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。益癸方組治療3、6 個月及1 年后與治療前比較，收縮壓、舒張壓、血糖無顯著差異（P 均＞0.05）。安今益組治療6 個月、1 年后收縮壓、舒張壓較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）。治療1 年后空腹血糖、胰島素較治療前顯著下降（P 均＜0.05），見表4。

3.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察12 個月，安今益組出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血7 例，乳房脹痛5 例，頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.94%。益癸方組出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血1 例，胃腸道反應(yīng)2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.69%，兩組比較益癸方組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于安今益組（P＜0.05）。

4 討論

激素治療是治療圍絕經(jīng)期綜合征最有效的方法，而安今益作為激素治療中的常用藥物能有效緩解潮熱、睡眠障礙、泌尿道、抑郁緊張等癥狀[6]。本研究中，安今益治療后FSH、LH、E2 水平及K 評分較治療前顯著改善，與國內(nèi)外研究一致[1，6]。安今益所含雌激素為17β 雌二醇，其化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)功能與內(nèi)源性人體雌激素一致，安全性較高，孕激素為屈螺酮，來源于17-α 螺內(nèi)酯，對醛固酮受體具有很高的親和力，具有抗醛固酮活性及雄激素活性，但無雌激素、糖皮質(zhì)激素活性，從而減少雌激素的副作用，如體質(zhì)量增加、血壓升高等[7]。本研究顯示圍絕經(jīng)期女性在使用安今益治療1 年后收縮壓平均下降5.56mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒張壓平均下降2.86mmHg，而益癸方無降壓作用，這可能與屈螺酮抗鹽皮質(zhì)激素，影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）系統(tǒng)活性，減輕水鈉潴留有關(guān)。Rizzo 等[8]研究證明，安今益對降低血糖和增加胰島素敏感性有積極作用，小劑量雌激素治療改善胰島素分泌和增強敏感性，同時屈螺酮能阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）成分，可減弱胰島素抵抗，改善血糖。本研究中安今益組治療1 年后空腹血糖及胰島素水平較治療前下降，與Rizzo 等得出的結(jié)論一致，而益癸方無降糖作用。因此，安今益不僅對圍絕經(jīng)期癥狀改善效果突出，還能得到改善糖代謝、降壓等額外獲益，這種效果可能對接受激素治療女性的心血管方面存在潛在好處[9]。安今益治療圍絕經(jīng)期癥狀具有較高的安全性及耐受性，對肝腎功能無影響[8]。但安今益治療仍存在少數(shù)不良反應(yīng)，Park 等[6]研究表明，最常見不良反應(yīng)為不規(guī)則陰道出血與乳房脹痛。本研究安今益組87 例中，出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血7例、乳房脹痛5 例，陰道不規(guī)則流血及乳房脹痛主要集中出現(xiàn)在用藥前3 個月，繼續(xù)用藥后陰道出血及乳房脹痛減少，兩組比較益癸方治療圍絕經(jīng)期不良反應(yīng)少，患者接受度高，依從性好。雖然MHT 是治療圍絕經(jīng)期癥狀最有效的方法，但對存在MHT 禁忌證患者的圍絕經(jīng)期癥狀治療成為一個難題，而中藥治療無年齡、禁忌證限制，應(yīng)用范圍較廣，接受程度較高。

表4 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后血壓、血糖比較（±s）

表4 兩組圍絕經(jīng)期綜合征患者治療前后血壓、血糖比較（±s）

注：與安今益組治療前比較，*P＜0.05；血糖（mmol/L），空腹胰島素（mIU/L），收縮壓/舒張壓（mmHg）

“益癸方”即是在圍絕經(jīng)期“肝腎陰虛”的基礎(chǔ)上而設(shè)立。方中枸杞“補益精氣，強盛陰道”，補益肝腎而助先天之精。黃精，可“補諸虛，止寒熱，填精髓”，具有補腎益陰的作用[10]。墨旱蓮補肝腎之陰，首烏藤補肝腎，益精血，可養(yǎng)心安神[11]。紅景天能補腎，理氣養(yǎng)血、益智養(yǎng)心。黑大豆色黑而入腎，可補腎之不足，又有活血利水的功效?！瓣幯蛔阏?，補之以味，阿膠之甘以補陰血”，阿膠具滋陰補血之功效。當(dāng)歸味甘而重，專能補血；氣輕而辛，又能行血，為血中氣藥、圣藥。脾主后天，茯苓健脾，助后天氣血生化而資先天之腎精。且茯苓有安神功效，可助睡眠?！侗静輩R言》記載：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也?；钛ń?jīng)、清心除煩、涼血消癰的功效”。郁金行氣解郁、清心涼血。全方共奏滋腎養(yǎng)肝，養(yǎng)血安神之效。方中枸杞子[12]、當(dāng)歸[13]、丹參[14]、郁金[15]還有保護肝細(xì)胞的作用。

綜上所述，益癸方和安今益治療圍絕經(jīng)期綜合征均有確切的療效，安今益在緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀療效好，且能改善血壓、血糖，益癸方不良反應(yīng)少，適用范圍廣，兩者均可作為緩解圍絕經(jīng)期癥狀治療的方案。